[发明专利]一种原料药奥比他韦的制备方法

权利要求书

1.一种原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，包括中间体1-(4-(叔丁基苯基)-2,5-双(4-硝基苯基))吡咯烷中双硝基的还原反应S1、双氨基的脯氨酸肽耦合反应S2和吡咯烷氨基的脱保护反应S3以及吡咯烷氨基的缬氨酸肽耦合反应S4，S4的反应式为：

，

其中，S4中肽耦合试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，缬氨酸肽耦合试剂与A4的摩尔比为(2.5～3.2):1；S4的肽耦合反应在氮甲基吗啉的存在下进行；S4中溶剂为二氯甲烷、THF、氯仿和二氯乙烷中的至少一种，S4溶剂与氮甲基吗啉的体积比为(1.5～2.5):1。

2.根据权利要求1所述的原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，S4的后处理为：加水淬灭后的反应液有机层依次采用水、有机酸水溶液和碳酸氢钠水溶液依次萃取，有机层回收二氯甲烷得奥比他韦粗品A5。

3.根据权利要求2所述的原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，有机酸为选自柠檬酸、酒石酸和苹果酸中的一种或者两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述的原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，S3的反应式为：

，

S3中反应溶剂为选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇中的一种或两种以上的混合溶液，反应物盐酸以盐酸与反应溶剂的混合溶剂加入反应液中，S3反应温度为10～15℃。

5.根据权利要求1所述的原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，S2的反应式为：

S2中反应中脯氨酸肽耦合试剂为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和二异丙基乙胺，加水淬灭后的反应液依次采用水、柠檬酸溶液和氨水溶液依次萃取。

6.根据权利要求1所述的原料药奥比他韦的制备方法，其特征在于，S1的反应式为：

S1加氢还原剂氢气，催化剂为Raney镍，反应溶剂由四氢呋喃和甲醇混合而成，四氢呋喃和甲醇的混合体积比为(3.8～4.5):1。

7.一种奥比他韦片剂的制备方法，其特征在于，包含权利要求1-6中任意一项所述的原料药奥比他韦的制备方法，还包括将有效成分奥比他韦与辅料混合压制成片的工艺步骤。