[发明专利]一种原料药达沙布韦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种原料药达沙布韦的制备方法。

背景技术

N-(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，分子式：C₂₆H₂₇N₃O₅S；非核苷类聚合酶抑制剂，商品名为达沙布韦，是ABT三联抗丙肝药物中的主要成分之一，其具有如下结构：

专利(CN102746239A)中公开了治疗丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物的合成方法，其中达沙布韦的合成路线包括以下步骤：

步骤A：制备2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚；

步骤B：2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚加压条件下与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应制备1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯；

步骤C：步骤B的产物与铁反应制备3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺；

步骤D：低温条件下(-20℃)步骤C的产物在DMF中与(E)-3-甲氧基丙烯酰基异氰酸酯反应制备(E)-N-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-3-甲氧基丙烯酰胺；

步骤E：制备1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮；

步骤F：微波管中，通过氮气喷射使步骤E的产物、N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸钠溶液的1：1乙醇-甲苯(1.7mL)溶液脱气15min；加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷络合物，脱气再继续进行5min。密封管于100℃下微波加热1h，用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液和盐水洗涤，有机层与(3-巯基丙基)硅胶搅拌1h。通过Celite过滤，真空浓缩，得目标产物达沙布韦。

上述工艺步骤中，合成达沙布韦最后一步取代反应的关键中间体N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺的制备过程为：

步骤A’：制备6-溴萘-2-胺；

步骤B’：用滴加的甲烷磺酰氯处理6-溴萘-2-胺的吡啶溶液，制备N-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺；

步骤C’：将N-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺、双(频哪醇基)二硼、醋酸钾和Combiphos Pd6的甲苯混合物回流下加热3h。冷却，用乙酸乙酯和水稀释，经后处理得N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。

上述中间体合成路线复杂、成本高，不利于工业大规模生产。例如甲烷磺酰氯处理6-溴萘-2-胺的酰胺化所需碱性条件和反应溶剂必须为吡啶，以二氯甲烷、四氢呋喃、DMF作为溶剂，分别与碳酸钾、吡啶、N，N-二异丙基乙胺组合均不发生反应；合成达沙布韦的反应条件高，微波加热在目前的规模生产中没有充分普及，硅胶色谱柱纯化耗材多，CN102746239A公开的取代反应步骤收率为41％。因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单、成本低廉，适合规模化生产的达沙布韦合成路线。

发明内容

本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的缺陷，提供一种原料药达沙布韦的制备方法，以解决现有技术中成本高、工艺复杂的问题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：一种原料药达沙布韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤制备N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺：

S1：以A0为原料，对氨基进行脱保护反应制备A1；

A0具有以下结构：

R₁选自叔丁基、苄基和笏甲氧基。

S2：对A1进行酰胺化，得达沙布韦中间体N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。

进一步的，还包括将S2产物和B0作为反应物发生取代反应的S3，制备达沙布韦粗品的S3反应式为：

进一步的，R1为叔丁基，S1中A0在常温下的二氯甲烷中与三氟乙酸反应，二氯甲烷与三氟乙酸的体积比为(4.9～5.2):1，A0与三氟乙酸的摩尔比为1：(9.5～10)。将各原料的用量控制在上述范围，能够在减少生产成本的基础上，使化合物A1保持较高的产率。R1也可以为苄基和笏甲氧基等氨基保护基团，相应的脱保护反应工艺条件与上述不同。