[发明专利]基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物及其制备方法。具体制备方法为利用聚乙二醇和聚磷酸酯制备两亲性聚合物主链mPEG‑b‑PBYP，然后通过两步反应制备酸敏感的阿霉素前药（mPEG‑b‑PBYP‑hyd‑DOX）和可质子化的阳离子载体（mPEG‑b‑PBYP‑g‑DAT），最后将这两种聚合物制成混合胶束并与p53基因混合后制成共载阿霉素与p53基因的混合胶束。这种具有pH和酶响应性的混合胶束具有良好的生物相容性和生物可降解性，可以在酸性和磷酸二酯酶存在条件下快速的释放出药物和基因，因而在癌症的治疗方面具有较大的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物及其制备方法。

背景介绍

癌症是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病况消除而停止生长，其生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，最终导致人们因器官功能的衰竭而死亡。近年来，癌症在全球的发病率不断增长，其中肺癌在男性中的发病率和死亡率居于首位，在女性中的死亡率也居于第二位，严重威胁了人类的身体健康，所以如何有效地治疗肺癌引起人们的广泛关注。

目前临床上用于癌症治疗的方法主要有手术治疗、化学疗法、放射疗法、基因疗法等。最常用的是化学疗法。但是，化疗过程中使用的小分子药物（如：紫杉醇，阿霉素，喜树碱等），在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞也有很强的损伤作用，同时，小分子药物在血液循环中易被清除，很难到达肿瘤部位，严重限制了这些药物在临床上的疗效。通过前药化，可以有效地解决上述问题。前药，也称药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。这种方式可以延长药物在血液循环中的时间，降低毒副作用，有效提高药物的利用率。基因治疗是将特定的目的基因通过一定方式导入患者特定的组织细胞中进行适当表达，治疗由于基因缺陷或异常而引起的疾病。与传统治疗相比，基因治疗具有许多优点：可以有效降低耐药性，减少毒副作用，减轻病人的痛苦。

药物与基因联合治疗已成为一种研究方向。但是，现有体系，尤其是载体无法满足共装载并协同发挥性能的要求，存在装载互相影响、药物释放不规律、释放效果差、病灶富集干扰严重等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物的制备方法及其应用；该药物/基因共传输体系具有良好的生物相容性和抑制肿瘤细胞增殖的能力。

本发明具体的技术方案为：

一种基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物的制备方法，包括以下步骤：

(1) 在催化剂的存在下，以6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐为原料，通过反应得到阿霉素衍生物；

(2) 在惰性气体气氛保护下和催化剂的存在下，以聚乙二醇与炔基磷酸酯单体为原料，通过反应获得侧链含有炔基的两嵌段共聚物；

(3) 惰性气体气氛保护下，在铜盐催化剂和配体的存在下，以步骤(2)侧链含有炔基的两嵌段共聚物与步骤(1)获得的阿霉素衍生物为原料，通过反应制备酸敏感的阿霉素前药mPEG-b-PBYP-hyd-DOX；

(4) 紫外光照条件，在光引发剂的催化作用下，用步骤(2)侧链含有炔基的两嵌段共聚物与2-二甲氨基乙硫醇盐酸盐为原料，制备侧链含有叔胺基团的两嵌段共聚物mPEG-b-PBYP-g-DAT；