[发明专利]基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物及其制备方法

权利要求书

1.基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1) 在催化剂的存在下，以6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐为原料，通过反应得到阿霉素衍生物；

(2) 在惰性气体气氛保护下和催化剂的存在下，以聚乙二醇与炔基磷酸酯单体为原料，通过反应获得侧链含有炔基的两嵌段共聚物；

(3) 惰性气体气氛保护下，在铜盐催化剂和配体的存在下，以步骤(2)获得的侧链含有炔基的两嵌段共聚物与步骤(1)获得的阿霉素衍生物为原料，反应制备酸敏感的阿霉素前药；所述阿霉素前药为mPEG-b-PBYP-hyd-DOX，其化学结构式如下：

式中，m为22～113，n为15～70，x为2～11；

(4) 紫外光照条件，在光引发剂的催化作用下，用步骤(2)侧链含有炔基的两嵌段共聚物与2-二甲氨基乙硫醇盐酸盐为原料，制备侧链含有叔胺基团的两嵌段共聚物；所述侧链含有叔胺基团的两嵌段共聚物的化学结构式如下：

m为22～113，n为15～70；

(5) 将步骤(3)的阿霉素前药和步骤(4)的侧链含有叔胺基团的两嵌段共聚物混合组装形成混合胶束；阿霉素前药与侧链含有叔胺基团的两嵌段共聚物的质量比为1：(0.5～2)；

(6) 将步骤（5）的混合胶束与基因复合，得到基于阿霉素前药和基因共载的混合胶束药物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，光引发剂选自安息香二甲醚或2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮，所述侧链含有炔基的两嵌段共聚物、2-二甲氨基乙硫醇盐酸盐和光引发剂的摩尔比为1：(200～300) ：(15～25)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，6-溴己酸甲酯与叠氮化钠反应，得到6-叠氮己酸甲酯，然后6-叠氮己酸甲酯与水合肼反应，制备得到6-叠氮己酰肼，所述6-叠氮己酰肼与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1：(2～6)，所述催化剂为冰醋酸；步骤（2）中，炔基磷酸酯单体为2-炔丁基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环戊烷，所述聚乙二醇和炔基磷酸酯单体的摩尔比为1：(60～80)，所述催化剂为辛酸亚锡或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；步骤(3)中，铜盐催化剂选自五水合硫酸铜、氯化亚铜或溴化亚铜，配体选自抗坏血酸钠、联吡啶、五甲基二亚乙基三胺、四甲基乙二胺或六甲基三亚乙基四胺中的一种，所述侧链含有炔基的两嵌段共聚物、阿霉素盐酸盐和铜盐催化剂的摩尔比为1：(10～20)：(10～20)，所述铜盐催化剂和配体的摩尔比为1：(1～2)。