[发明专利]苯并咪唑衍生物制备及分析方法

说明书

本发明属于药物化合物的制备方法领域，具体涉及苯并咪唑衍生物制备及分析方法。所述方法包括将含有式I化合物的混合物使用溶剂重结晶及打浆，过滤，干燥，得到产品。本发明的制备工艺操作简单，相对于现有技术来说，操作周期短，成本低，产品收率高，三废排放量少，得到的化合物纯度较高，且重排产物的含量低。本发明的纯化工艺改善了现有柱层析无法放大批量纯化的技术问题，符合工业化生产的要求。

技术领域

本发明属于药物化合物的制备方法领域，具体涉及苯并咪唑衍生物制备及分析方法。

背景技术

高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体阻断剂(ARB，沙坦类)，不断发现并成功应用于临床。血管紧张素II AT1受体阻断剂类降压药的开发始于上世纪70年代，该类产品的第一个上市药物是1994年问世的氯沙坦钾，自该药在瑞典上市以来，沙坦类药物发展迅速，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦酯、厄贝沙坦、依普沙坦、他索沙坦、替米沙坦和奥美沙坦酯等产品被美国FDA批准上市。

中国发明专利申请201310042669.2公开了一种苯并咪唑类衍生物，包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物可增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用。其中，所述化合物的后处理步骤均使用柱色谱层析进行纯化。中国发明专利申请201410010180.1也公开了此类化合物的改进的合成方法，其中在目标化合物的反应完成后，首先使用柱色谱层析的方法分离得到粗品，然后将粗品重结晶，得到纯化产物。

众所周知，特别是在药物化合物合成工艺工业化过程中，选择正确的大规模合成的反应顺序，然后分步优化，头脑里首先要有的就是对工艺设备和设施的影像，这也是化学工艺学家不断寻找问题的根源并且尝试解决的问题。这些问题的解决，很少像它们事后看起来的那么简单，因为它们的取得靠的是经验和洞察力之间的相互影响。高效的工艺研发过程是一个着眼于安全生产、产品质量、重复性、耐用性和成本效益的综合过程，包含有机合成方法、理化性质、纯化技术、化学工程原则、实际机械操作等各个方面。就上述现有技术公开的内容而言，其化合物的制备及纯化方法效率较低，特别是柱色谱层析法的成本较高，收率低、整体工艺周期长，不适合工业化规模生产的需要。本领域技术人员应当理解，色谱纯化通常只在优化反应和非色谱方法不足以制备高质量的产物时使用。规模生产中，大量经济支出用于购买色谱设备。当色谱柱规模化应用于医药工业，经常用于纯化单位为克的具有很高价值的药效分子。而且，柱色谱纯化过程需要使用大量的硅胶、石英砂以及有机溶剂等，会产生大量固废或液废，污染环境，安全隐患大。并且，现有技术中纯化产品的杂质含量仍需得到改善，以提高药物化合物的安全性及可靠性。

发明内容

为了改善现有技术的上述问题，本发明首先提供一种苯并咪唑衍生物的制备方法，包括如下步骤：

1)将含有式I化合物的混合物使用溶剂A重结晶；

2)将步骤1)所得的重结晶产品与溶剂B混合打浆，过滤，干燥，得到产品；

其中，R₁选自H或无取代或取代的下列基团：烷基、烯基、烷基氧基或烯基氧基；

R₂选自无取代或取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或硝酸烷基酯基；

当R₁和/或R₂中的基团被取代时，取代基可以选自一个或多个R_a；