[发明专利]一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度艾普拉唑钠二水合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将艾普拉唑硫醚加入四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液溶解，降温至0‑5℃，加入次氯酸钠水溶液氧化，后处理加入硫代硫酸钠淬灭，分去水层，有机层浓缩至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑钠粗品；(2)将上述艾普拉唑钠粗品加入2‑10倍的丙酮中，搅拌滴加0.2‑1倍的纯化水至刚好溶解，再加入5倍的丙酮，10倍的甲基叔丁基醚逼晶，0‑40℃下养晶两小时，过滤得类白色固体粉末。本发明制备方法操作简单，条件温和，易于控制，所需溶剂量低，环境友好，成本低廉，所得到的产品质量纯度高达99.5％以上，总收率60％以上，适合工业化的放大生产。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种适合放大生产的高纯度艾普拉唑钠二水合物制备方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)结构属于苯并咪唑类，是不可逆型的质子泵抑制剂，艾普拉唑经口服后选择性地进入胃壁细胞，转化为次磺酰胺活性代谢物，与H⁺、K⁺-ATP酶，产生抑制胃酸分泌的作用。

第一代质子泵抑制剂(PPI)因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床应用有局限性。艾普拉唑作为新一代的质子泵抑制剂(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对动力障碍样功能性消化不良(GERD)及其他酸相关性疾病的疗效。艾普拉唑的主要特点包括：①临床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③昼夜均可维持较高的抑酸水平；④疗效确切，个体差异小；⑤与其他药物之间无相互影响；⑥不良反应少。

目前注射用艾普拉唑药物中采用的是艾普拉唑的钠盐形式，其化学式如式(Ⅰ)所示：

结晶型艾普拉唑钠为冻干粉针剂，可作为当口服疗法不适用时的替代疗法，而且钠盐是一种更稳定的形态，便于药物的储存。

目前专利CN106045978A报道了采用10重量％次氯酸钠水溶液氧化合成艾普拉唑钠，收率87％，再在乙醇体系中加入乙酸调PH至中性返酸制备艾普拉唑，收率52％，在甲醇体系加入氢氧化钠或甲醇钠成钠盐制备为艾普拉唑钠，收率88％，总收率40％。该方法因为反复调酸碱所以收率较低，返酸中艾普拉唑不稳定，容易产生杂质。另外专利CN103204842A报道了艾普拉唑钠二水合物及其合成方法，其将艾普拉唑钠溶于异丙醇或者乙腈中制成饱和溶液，加入异丙醚液液扩散，得到艾普拉唑钠二水合物，该方法因艾普拉唑钠在异丙醇、乙腈中溶解度差，使用溶剂量极大，因而无法实现工业放大生产。

发明内容

本发明人开发了一种高纯度适合工业放大生产的艾普拉唑钠二水合物的制备方法，该方法成熟稳定，操作简单，使用溶剂量低，成品低廉，可以得到高纯度的产品(纯度大于99.5％，单杂小于0.1％)，总收率高达60％以上，适合于工业化生产。

本发明的目的是提供一种高纯度适合工业化放大生产的艾普拉唑钠二水合物的制备方法，该方法可以直接将10重量％次氯酸钠氧化得到的艾普拉唑钠粗品制备为高纯度艾普拉唑钠二水合物。

具体的说，本发明提供了一种高纯度适合工业化放大生产的艾普拉唑钠二水合物制备方法，其包括如下步骤：

(1)将艾普拉唑硫醚加入四氢呋喃中，加入氢氧化钠水溶液溶解，降温至0-5℃，加入次氯酸钠水溶液氧化，后处理加入硫代硫酸钠淬灭，分去水层，有机层浓缩至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑钠粗品；这里，氢氧化钠水溶液的浓度为10-40重量％，优选地为20重量％，用量为艾普拉唑硫醚摩尔量的1.0-3.0当量；次氯酸钠水溶液的浓度为8-13重量％，优选地为10重量％，用量按次氯酸钠计，为艾普拉唑硫醚摩尔量的0.9-1.5当量；甲醇与艾普拉唑硫醚的重量体积比(g/ml)为4-8；