[发明专利]一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法

说明书

本发明属于化合物制备技术领域，涉及一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法，包括以下步骤(1)S,S‑盐的解离：在溶剂存在下，S,S‑盐通过阴离子交换树脂进行解离，得到普瑞巴林溶液；(2)普瑞巴林的制备：将上步得到的普瑞巴林溶液浓缩，加入第一有机溶剂析晶，得到普瑞巴林；该方法具有产物纯度高、收率高、扁桃酸残留量低、灰分少、绿色环保、操作简便、经济适用等优点。

技术领域

本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种采用离子交换法制备普瑞巴林的方法。

背景技术

普瑞巴林，(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸，是一种新型γ-氨基丁酸受体抑制剂，用于治疗糖尿病性外周神经病变或脊髓损伤导致的神经疼痛、带状疱疹后遗神经痛、纤维肌痛及癫痫。

普瑞巴林是抑制性神经递质GABA的结构类似物。普瑞巴林对钠通道没有直接作用，它通过转运亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的特异性转运通道，透过血脑屏障的细胞膜，特异性和P/Q型电压门控钙通道α_2-δ亚单位结合；可减少Ca²⁺内流，减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放，使过度兴奋的神经元恢复正常状态。在鼠的海马细胞中，普瑞巴林还可以延长ATP依赖性K⁺通道的开放时间。经颅磁刺激的研究提示，普瑞巴林对运动皮层的作用与GABA再摄取抑制剂相似。

目前普瑞巴林的工业化生成方法主要有3种，参见Organic Process Research &Development 1997,1,26-38和Organic Process Research&Development 2008, 12,392-398，其起始原料为3-异丁基戊二酸或氰二酯。

第一种方法参见Organic Process Research&Development 1997,1,26-38，以 3-异丁基戊二酸，经乙酸酐环合，胺解开环得到消旋酰胺酸，经过α-苯乙胺拆分后得到光学纯酰胺酸中间体，最后经过霍夫曼重排得到普瑞巴林或者消旋的酰胺酸直接经霍夫曼重排得到普瑞巴林消旋体，再经过S-扁桃酸拆分，解离得普瑞巴林。

第二种方法参见Organic Process Research&Development 1997,1,26-38，是对第一种方法的改进，以氰二酯为起始原料，经过水解、脱酸，还原，酸化后得到消旋体普瑞巴林，经S-扁桃酸拆分后游离即可得到普瑞巴林。该路线是辉瑞公司研发的第一代普瑞巴林工业化生产路线。

第三种方法参见Organic Process Research&Development 2008,12, 392-398，该方法是辉瑞公司对第一代普瑞巴林工业化生产路线的改良，通过可商业化的酯酶拆分氰二酯得到光学纯钠盐，经过脱羧、水解、还原、酸化即可得到普瑞巴林。

由上述方法可知，通过S-扁桃酸拆分是获得光学纯普瑞巴林的重要方法，而S-普瑞巴林与S-扁桃酸形成的非对映异构体盐(S-普瑞巴林S-扁桃酸盐，即 S,S-盐)的解离是获得光学纯普瑞巴林的关键步骤；根据现行药典的规定，S-扁桃酸是普瑞巴林原料药的关键有关物质，其残留需严格控制(面积归一小于0.1％)，由此可见S,S-盐的解离是化学拆分法制备普瑞巴林的重要工艺步骤。

目前文献报道的S,S-盐的解离方法有两种，参见Organic Process Research&Development 1997,1,26-38以及黄燕.普瑞巴林的合成工艺研究[D].浙江大学硕士毕业论文,2008。

第一种方法以四氢呋喃-水混合溶剂，经热分解、低温析晶得到普瑞巴林粗品，是最主要的S,S-盐的解离方法，该方法主要问题在溶剂消耗大、解离不彻底、粗品中S-扁桃酸残留多需进一步的精制过程，反应收率仅60％左右，需要额外的拆分剂回收过程，工艺相对复杂。