[发明专利]一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种顺铂‑氟比洛芬前药及其制备方法和应用，所述顺铂‑氟比洛芬前药为四价铂前药，在四价铂的两个轴向位置上连接了抗炎药物氟比洛芬。所述的顺铂‑氟比洛芬前药的制备方法包括：(1)氟比洛芬与草酰氯反应得到氟比洛芬酰氯；(2)氟比洛芬酰氯与二氯二羟基二氨合铂反应得到所述顺铂‑氟比洛芬前药。本发明制备的顺铂‑氟比洛芬前药在细胞环境下，能够被细胞内的还原性分子如谷胱甘肽等还原，释放出一分子顺铂和两分子氟比洛芬，顺铂会损伤DNA，而氟比洛芬能够发挥抗炎作用，两者通过前药的连接方式在细胞内同时同位置释放，可能逆转肿瘤细胞对于顺铂的耐药性，从而协同杀死肿瘤，增强抗肿瘤效果。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种化学前药及其制备方法和应用。

背景技术

顺铂作为无机药物化学领域的代表性药物，自1978年被美国食品和药物管理局(FDA)批准使用以来，已被用于卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌等多种实体肿瘤的临床一线化疗，是临床应用最广泛的广谱抗癌药之一。其作用机制为：顺铂进入细胞被活化后，与细胞核内DNA结合，形成加合物，抑制DNA的转录和复制，从而诱导细胞凋亡。顺铂疗效显著，但其缺点也很明显，比如剂量限制性毒性(耳毒性、肾毒性、神经毒性、骨髓抑制等)，严重的胃肠道反应(恶心、呕吐等)，其中先天性或获得性耐药是限制顺铂临床应用的最主要因素。顺铂的耐药性主要来源于以下三个方面：细胞内药物积累的减少，细胞内药物失活的增加，DNA损伤修复/损伤耐受。如何逆转顺铂耐药从而扩宽顺铂在临床上的应用范围一直是科学研究的热点和焦点问题，目前，研究人员主要从四方面逆转顺铂的耐药性：a提高到达肿瘤部位的顺铂含量，比如采用纳米载体输送顺铂等；b顺铂与其他靶向肿瘤细胞的分子药物联合使用，典型的分子靶向药物包括：阿瓦斯汀、赫赛汀等；c顺铂与针对顺铂耐药机制的抑制剂联合使用，典型的抑制剂包括：地西他滨、TLK286等；d针对顺铂的耐药机制，改进顺铂结构，开发新的铂类抗肿瘤药物。

环氧合酶是人体前列腺素合成的限速酶，包括两种亚型：COX-1和COX-2。COX-1被称为组成型环氧合酶，存在于大多数组织细胞中，催化合成前列腺素维持机体正常功能；COX-2被称为诱导型环氧合酶，在正常组织细胞内不表达或表达水平较低，但其已被证实在多种恶性肿瘤中表达增加，例如：结肠直肠癌，前列腺癌，睾丸癌，乳腺癌等。有研究表明，环氧合酶(特别是COX-2)的表达与肿瘤的耐药性相关，耐药机制可能包括上调多药耐药蛋白相关含量，影响细胞凋亡，促进细胞粘附介导耐药等。因此，若能抑制癌细胞中环氧合酶(特别是COX-2)的表达，那么很有可能逆转其对于顺铂的耐药性。

氟比洛芬为常见的非甾体类抗炎药，价格便宜，有良好的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、神经炎、喉炎、咽炎、支气管炎等。重要的是氟比洛芬的作用靶点为环氧合酶，这为研究提供了基础条件。

CN200710036747.2公开了一种α,β-聚(L-天冬酰胺)氨基酸衍生物-顺铂大分子前药，制备的大分子顺铂前药具有靶向性的治疗效果，降低了药物的毒副作用；CN201710137933.9公开了一种乏氧改善的顺铂前药脂质体制剂及其制备方法与应用，协同顺铂增强治疗肿瘤效果；CN201610668586.8公开了一种肝靶向载铂纳米前药的结构及其制备方法，利用自组装技术产生良好的血液稳定性及细胞内缓释效果。但是以上公开的方法并不具有逆转耐药性的效果，并不能更有效的提升药物治疗效果。

因此，我们期望开发出一种能够有效逆转顺铂耐药性，协同效果显著的新型铂类药物，摆脱耐药性的瓶颈，从而能有效杀死癌细胞，提升治疗效果。

发明内容

针对现有技术的的不足，本发明的目的在于提供一种顺铂-氟比洛芬前药及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种顺铂-氟比洛芬前药，所述顺铂-氟比洛芬前药具有如下结构：