[发明专利]一种EGFR激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶及制备方法

说明书

本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶。具体地说，本发明涉及N‑(2‑((2‑(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)‑4‑甲氧基‑5‑((4‑(6,7,8,9‑四氢吡啶并[1,2‑a]吲哚‑10‑基)‑嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)烯丙酰胺的甲磺酸盐晶型与制备方法，所述晶型可用于制备治疗和/或预防具有抗药性肿瘤的药物。

技术领域

本发明涉及一种EGFR激酶抑制剂的甲磺酸盐结晶。具体地说，本发明涉及 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a] 吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺甲磺酸盐晶型及其制备方法与用途。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。erbB受体的同源二聚和/或异源二聚导致胞内域中关键酪氨酸残基的磷酸化，刺激参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成和肿瘤细胞生存，并且已在许多癌症，例如肺癌、头颈部癌和乳腺癌等中得到描述。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂与ATP 竞争结合到EGFR胞内区磷酸化位点，抑制EGFR自磷酸过程并阻断下游信号通路，从而达到抑制肿瘤细胞的目的。

吉非替尼、厄洛替尼是EGFR的第一代可逆小分子抑制剂，主要用于治疗非小细胞肺癌。但是临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR小分子抑制剂产生抗药性。研究表明看门残基T790M突变是EGFR基因20号外显子一个突变点，是导致耐药产生的主要机制之一。第二代不可逆抑制剂，如阿法替尼对 L858R以及T790M突变的EGFR具有很强的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者有显著的疗效。然而第二代EGFR突变体抑制剂对野生型 EGFR也同样具有很强的抑制作用，从而导致临床治疗过程中大部分患者产生毒副作用，譬如皮疹、腹泻。

因此第三代EGFR抑制剂首先应保持对EGFR^L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体以及T790M抗性突变体有较强的抑制作用，同时应克服第二代抑制剂的毒副作用，即减少对野生型EGFR的抑制作用。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的化合物AZD9291(又名N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺)是一种口服的、不可逆的 EGFR抑制剂，该药对EGFR-T790M突变阳性非小细胞肺癌患者有较佳的治疗效果。但是它的代谢物AZ5104对野生型EGFR也有很强的抑制作用。因此仍需开发具有更好药效的EGFR抑制剂，本发明的发明人研究发现式(I)所示化合物[以下简称“化合物(I)”]是一种不可逆的EGFR激酶抑制剂。

化合物(I)的化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基 -5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺。体外激酶活性检测发现化合物(I)对突变型EGFR激酶，例如EGFR^L858R/T790M激酶具有良好的抑制活性，IC₅₀值小于1nM，对野生型EGFR激酶影响小，具有较好的选择性。体外细胞实验结果表明化合物(I)对双突变型细胞的抑制作用较好，且对 EGFR野生型细胞的抑制小，选择性好。这将有助于降低临床上的不良反应。

本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响该药物的化合物稳定性、溶解度等性质，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。

发明内容：

本发明的目的是提供一种水溶性较好、生物利用度高、热稳定性高的EGFR 激酶抑制剂的甲磺酸晶型。具体地说，本发明提供一种如以下式(I)所示的 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a] 吲哚-10-基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)烯丙酰胺的甲磺酸盐晶型，