[发明专利]一种载复合药物成分的纳米粒子

说明书

技术领域

本发明属于医疗材料领域，具体涉及一种负载复合药物的纳米材料及其制备方法。

背景技术

随着我国人民生活水平的不断提高以及人口老龄化的加剧，冠状动脉粥样硬化性心脏病已经日益成为严重威胁人民生命健康的疾病。冠状动脉支架植入术(PCI)与冠状动脉旁路移植术(CABG)是目前治疗冠心病的两大手段，但PCI和CABG术后血管再狭窄的发生率高达15—60％，如今，局部给药治疗血管再狭窄的方法主要有药物洗脱支架(Dmg-eluting stenl，DES)和基于球囊导管的药物传递系统。虽然已经有DES进入了临床应用，但是DES仍然存在一些有效性和安全性的问题。DES重要的缺陷就是在支架撑杆上药物浓度最高，抗增殖药物可抑制内皮的愈合，而此部位的内皮愈合是最重要的。另一方面，支架边缘和撑杆之间的部位却不能完全抑制新生内膜的形成，从而影响了DES的疗效。此外，DES不能应用在小血管和分支血管的病变部位,也不适用于冠脉搭桥术。一些重要的安全问题也没有完全明确，如围术期血栓、晚期支架贴壁不良、形成动脉瘤、边缘效应、用于结合药物所选用的聚合物引起的晚期炎症反应、释放毒素等。因此，有必要开发其它局部药物传递系统作为DES的补充。

针对药物输送到没有被支架直接覆盖的血管部位，特别是小血管和多支血管，有必要采用其它局部药物传递系统，以抑制血管内围术期的血管内血栓形成、术后短期(1年内)的内膜增厚以及远期的粥样硬化。

发明内容

针对本领域存在的不足之处，本发明的目的在于提供一种载复合药物成分的纳米粒子。

本发明的第二个目的是提出所述载复合药物成分的纳米粒子的制备方法。

本发明的第三个目的是提出该载复合药物成分的纳米粒子的应用。

实现本发明上述目的的技术方案为：

一种载复合药物成分的纳米粒子，为阳离子表面活性剂修饰的纳米粒子，所述纳米粒子负载有肝素、紫杉醇、氟伐他汀复合药物；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyl dimethylammonium bromide，DMAB)。

本发明还提出所述的载复合药物成分的纳米粒子的制备方法，包括步骤：

1)肝素、紫杉醇和氟伐他汀溶解于水，制成复合药物溶液，

2)向有机溶液中溶解聚乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA)，加入复合药物溶液，然后立即在冰浴条件下超声分散，形成W1/O溶液，冷却得到初乳；

3)初乳加入到聚乙烯醇水溶液中，在冰浴条件下超声分散，形成W1/O/w2复乳，

4)W1/O/w2复乳经过溶剂挥发、离心分离、洗涤，获得固化了的纳米粒子，

5)用阳离子表面活性剂配制成溶液，与步骤4)所得纳米粒子混合，充分混合后冷冻干燥。

本发明的一种优选技术方案为，步骤1)中肝素溶解于水的质量浓度为10～30％、紫杉醇溶解于水的质量浓度为10～20％，氟伐他汀溶解于水的质量浓度为20～40％。

其中，步骤2)所述有机溶液为二氯甲烷和丙酮体积比1：1～2的混合溶液，其中聚乳酸-羟基乙酸共聚体质量浓度为30～70％，所述有机溶液中含有0.01～0.1％质量浓度的乳化剂，所述乳化剂为普流尼克F68。

因为复合药物溶液加入到有机溶液之后要挥发除去有机溶剂，对复合药物溶液：有机溶液体积比例不做限定。

其中，步骤2)中，在冰浴条件下超声分散1～2min，再在2～5℃下静置，以获得稳定的初乳。

其中，步骤3)中，初乳按照1：10～30的体积比加入到聚乙烯醇水溶液中，所述聚乙烯醇分子量为30000～70000，聚乙烯醇水溶液的质量浓度为0.2～5％，所述超声分散的时间为1～5min。

其中，步骤4)中，W1/O/w2复乳经过常压在搅拌挥发10～15h，再减压挥发1～3h，以除去有机溶剂；所述减压挥发的表压为-0.1～-0.2MPa；所述离心分离的转速为15000～50000，离心时间为20～40min；所述洗涤是用蒸馏水洗涤。

优选地，步骤5)中，所述阳离子表面活性剂与纳米粒子的质量比例为1～10：95；所述阳离子表面活性剂为溴化双十二烷基二甲基铵(didodecyl dimethylammonium bromide，DMAB)。

其中，步骤5)中用阳离子表面活性剂的溶液，与纳米粒子混合后，超声处理60秒，经过0±2℃的预预冻和-30～-10℃冷冻干燥。