[发明专利]偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明在二苯乙烷/烯的B芳环的4'位用偕二氟乙基进行化学结构修饰，同时将其2'位改造成硝基或氨基等取代基，该类偕二氟乙基取代的二苯乙烯及二苯乙烷类衍生物具有较强的体外抗肿瘤活性，且其反式结构的抗肿瘤活性比顺式结构抗肿瘤活性较好，氟原子的引入不仅改变了化合物本身的物理性质，同时增强了体外抗肿瘤活性，并对多种肿瘤细胞均有较好的抑制作用。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

Combretastatin A-4(CA-4)是由Pettit等从南非灌木柳树皮combretum caffrum中分离得到的一种二苯乙烯类化合物，它能够特异性地识别和破坏肿瘤血管，以致肿瘤细胞得不到足够的养分而“饿死”。通过作用于秋水仙碱结合位点，CA-4能够抑制微管蛋白的聚合从而阻止肿瘤血液流动。然而由于CA-4及其衍生物目前还存在许多缺陷，比如水溶性差、顺式结构不稳定、反式结构没有活性等，使其在临床试验中受到很大阻碍。所以，长久以来围绕CA-4类似物的结构改造做了大量的研究工作。多数情况下，在对CA-4结构改造中，往往只保留A环部分，对连接桥和B环进行改造。毛兰素，化学名为3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-甲氧基二苯乙烷(代号：MLS)，是一种从名贵中药材石斛中提取出来的天然二苯乙烷类活性成分，在结构上与二苯乙烯类天然产物Combretastatin A-4(代号CA4，又称风车子素)具有共同的结构特征，具有共同的AB环结构，毛兰素相当于是乙烯基桥被氢化了的CA4。与CA4一样，毛兰素也是一种微管蛋白抑制剂且具有较强的肿瘤血管靶向破化作用，作用于秋水仙碱结合位点。此外有文献报道毛兰素的抗肿瘤作用还可能通过作用于端粒酶而诱导肿瘤细胞凋亡有关。此前我们发现将毛兰素B环4-位的甲氧基替换为乙氧基后得到一种4-乙氧基毛兰素(EBT)，其抗肿瘤活性与毛兰素和CA4相比有显著提高(吴范宏等，一种乙氧基二苯乙烷衍生物及其制备方法和用途，国际公布号US2012/0046492A1)，通过分子对接技术模拟确定其与微观蛋白秋水碱结合位点作用更好。由于不存在顺反式异构体的变化，相关理化性质比CA4更稳定，化合物的制备工艺更加简便，合成收率显著提高，而原料损耗和单位合成成本大大降低(一种3,4,5-三甲氧基-3’-羟基-4’-烷氧基二苯乙烷的制备方法，中国专利CN103539642A)。

近年来，含氟药物在临床治疗药物中占有很大的比重，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团，是改善药物活性的重要策略之一。氟原子具有最大的元素电负性和与氢原子相近的原子半径，在小分子药物中引入氟原子或含氟基团后，对其分子体积几乎没有影响，但是对其理化性质包括电子效应和立体效应、生物活性、药代动力学性质、代谢稳定性和配体与靶标蛋白的相互作用力以及选择性等可能产生显著影响，而且还可以增强小分子的亲脂性，使其更容易透过细胞膜，进而提高生物活性。

之前研究的CA-4含氟化合物多为单氟取代和三氟甲基取代，对于偕二氟乙基取代的二苯乙烯及二苯乙烷衍生物未见报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物及其制备方法和应用。本发明的衍生物抗肿瘤活性高，对肿瘤具有血管靶向作用。

本发明的技术方案具体介绍如下。

本发明提供一种偕二氟乙基取代的二苯乙烯和二苯乙烷类衍生物，其具有通式(I)所示结构：

其中：

虚线---表示化学键或不存在；