[发明专利]一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法。

背景技术

高血压是最通常的心血管病，是全球范围内的重至公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。单独使用一种抗高血压药物往往不能收到良好的疗效，小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦苯磺酸氨氯地平复合制剂上市，用于治疗高血压。

替米沙坦难溶于水，制备成制剂后，吸收差、生物利用度低，疗效差。为了保证替米沙坦的生物利用度，已经上市的替米沙坦制剂，都是将替米沙坦制备成钠盐后，再制备成制剂，最后在临床上使用，以便提高生物利用度和疗效。苯磺酸氨氯地平为弱酸性，当其处于碱性环境的时候，将使苯磺酸氨氯地平游离成氨氯地平。从氨氯地平的结构式中可以看出，有一个脂键，在碱性条件下易水解。在制剂中，替米沙坦钠是钠盐，带碱性，两种原料混合在一起，会产生配伍禁忌，将导致氨氯地平游离和水解，故两种活性成分直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与氨氯地平复方片剂，否则将引起氨氯地平的不稳定。

CN102008469A公开了一种在现有的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该方法在制备过程中使用了有机溶剂，在后处理过程中给生产带来麻烦，且至生产过程中要严格控制有机溶剂的残存量，给检验过程增加难度，而且该专利的实施例中明确指出，按照其提出的方法制备的80mg/5mg规格样品在高湿(75％)与光照(4500Lx)条件下放置5天时溶出度有明显降低，10天时高湿(75％)条件下样品溶出度显示不合格，表明其制备的替米沙坦氨氯地平片的规格受限，适用范围窄。

CN101780078公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，但是该方法对于制丸过程的要求极高，无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求，除需要精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要，否则难以预期的圆整度和收率，最终导致难以混合均匀，产品质量难以保证，收率不稳定。

CN101052381公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，替米沙坦与氨氯地平被分置于不同的片层中，这种制备方法工艺复杂，且对设备的依赖程度高，整个压片过程需要对第一片层、第二片层的压力分别控制，且控制范围较小、因此控制难度较高。另外因设备等硬件投资很大，直接导致了该方法的生产成本高。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法。

一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：

S1：替米沙坦层颗粒制备，将氢氧化钠溶于蒸馏水中配制成氢氧化钠溶液，向氢氧化钠溶液中加入替米沙坦，不断搅拌至透明状，即得替米沙坦氢氧化钠溶液，备用，再将聚维酮K30溶于蒸馏水中配制成聚维酮K30溶液，备用，将山梨醇置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；

S2：氨氯地平层颗粒制备，称取低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水中配制成低取代羟丙基纤维素溶液，备用；将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101混合均匀，即得混合物A，再将混合物A与预胶化淀粉置于混合颗粒机内，并以150～250rpm的转速混合5～10min，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后经制粒、干燥、过筛，即得氨氯地平层颗粒；

S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备，取制备好的替米沙坦颗粒，加入葡甲胺和硬脂酸镁，氨氯地平颗粒，用双层片压片机压制双层片即得替米沙坦氨氯地平片素片；

S4：薄膜包衣，配制薄膜包衣液，并用配制的薄膜包衣液对替米沙坦氨氯地平素片进行包衣，包衣结束后包衣片冷却至室温，取出即得替米沙坦氨氯地平片。