[发明专利]一种正电子药物[18F]FDOPA的新型制备方法及其中间体

说明书

本发明涉及一种正电子药物[¹⁸F]FDOPA的新型制备方法及其中间体，具体涉及一种[¹⁸F]FDOPA的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物与合适的¹⁸F源反应生成式II化合物(2)式II化合物经过脱保护基操作生成[¹⁸F]FDOPA；其中R₁、R₂各自独立地为羟基保护基；R₃选自任选被卤素取代的烷基或芳基，或者两个R₃一起形成5‑8元环；R₄为羧基保护基；R₅、R₆各自独立地选自H或氨基保护基。

技术领域

本发明属分子医学影像技术领域，具体涉及一种正电子药物[¹⁸F]FDOPA的新型制备方法及其中间体。

背景技术

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人的慢性神经系统变性疾病。由Parkinson于1817年首先报道，故得此名。该病属原发性中枢神经系统变性疾病，可散在发病，也可家族遗传发病，是一种缓慢发生的选择性的中脑黑质多巴胺能神经元丧失和纹状体多巴胺含量显著减少，当多巴胺减少到70％以后，会导致锥体外系的一系列症状，以运动减少、肌强直、震颤和姿势调节障碍为主要临床表现的疾病。

帕金森病的早期诊断，可为医生提供准确的疾病信息，以便进行合理用药、外科手术或理疗，缓解和控制症状，延缓疾病的进展。然而帕金森病早期的非运动症状并不典型，比如便秘、抑郁、嗅觉改变等，而早期对抗帕金森病药物治疗也不敏感，容易使医生误诊为颈椎病、脑梗塞、抑郁症等其它疾病，从而影响帕金森病的及时治疗。PET正电子发射断层显像技术通过借助不同的正电子示踪剂，可以在分子水平上反映体内组织中的各种异常，如代谢异常、血流异常、受体异常、酶功能异常等，从而直接体现组织的生物学特性，达到早期诊断的目的。

通过向患者体内注射放射性正电子药物[¹⁸F]FDOPA，利用正电子成像技术，在患者还没有任何运动症状或很轻微的时候，检查脑部的多巴胺能神经元功能，就能够提早发现问题，比如患者多巴胺能神经元减少30-50％的时候就能提示可能患有帕金森，而通常患者出现运动症状时，多巴胺能神经元已经减少了70％。这就大大提前了患者的治疗时机，提高了早期诊断帕金森病的准确性，减少了医生对患者的误诊和误治。

此外，有研究报道，[¹⁸F]FDOPA对神经内分泌肿瘤和胰腺β细胞增生等疾病同样具有提前诊断的作用。因此，有效的制备合成[¹⁸F]FDOPA对临床具有重大意义。

目前国际上对[¹⁸F]FDOPA的合成方法可分为两类：亲电F-18取代(图1A) 和亲核F-18取代(图1B和1C)。图1A中，亲电F-18取代反应总体只需两步，首先利用锡试剂前体与[¹⁸F]F₂反应，将F-18同位素连接在苯环上，随后进行水解，得到目标分子[¹⁸F]FDOPA，这种反应产率较高，但遗憾的是由于[¹⁸F]F₂具有很强的腐蚀性，而中国的正电子药物生产中心极少配备[¹⁸F]F₂的生成装置，因此该方法无法在中国大陆地区使用。