[发明专利]抗菌天然产物IeodomycinB的新合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗真菌药物关键中间体的合成方法，具体地指一种抗菌天然产物Ieodomycin B的新合成方法。

背景技术

天然产物Ieodomycin B在2001年由Shin等人从海洋细菌芽孢杆菌物种中分离出一个多不饱和脂肪酸类二烯化合物，同时分离得到的还有A/C/D家族成员。生物学研究表明，Ieodomycin B对枯草芽孢杆菌和大肠杆菌有较强抗菌活性，同时，Ieodomycin B也显示出对革兰氏菌具有较好抗菌性。Ieodomycin B的化学结构如下：

虽然它具有良好的生物活性，但是从天然产物来源中只能得到稀缺的可利用性。因此，自从天然产物Ieodomycins家族产物被分离出来以后，它们一直成为对人们强有吸引力的合成目标。到现在为止，世界上已有多个小组报道了对Ieodomycin B的合成研究报道。

目前文献报道的合成天然产物的方法主要有：(1)Summon Koul等人于2013年发表在Tetrahedron Letters上的题为Stereo-controlled total syntheses of ieodomycins A and B using D-glucose based chiral pool approach的研究论文；(2)Atmakur Krishnaiah等人于2013年发表在Tetrahedron:Asymmetry上的题为Stereoselective total synthesis of Ieodomycin A and B的研究论文；(3)H.M.Meshram等人于2013年发表在Tetrahedron Letters上的题为Protection-free,short,and stereoselective synthesis of ieodomycin A and B的研究论文；(4)Rajib Kumar Goswami等人于2013年发表在The Journal of Organic Chemistry上的题为Stereoselective Total Synthesis of Ieodomycins A and B and Revision of the NMR Spectroscopic Data of Ieodomycin B的研究论文；(5)以及我们课题组在2015年在Synthetic Communications上发表的题为Concise Total Synthesis of Ieodomycin A and B的研究论文。

仔细分析已有的全合成的路线设计和方法，具有合成步骤较长，要么合成策略单一，个别反应不易操作、试剂昂贵且毒性较大的缺点。Summon Koul以及Atmakur Krishnaiah等人的全合成路线共需要15步；H.M.Meshram和Rajib Kumar Goswami等人的路线虽然较短，但是使用了成本高昂的二氯二茂锆和危险的三甲基铝等试剂，尤其是Rajib Kumar Goswami所报道的路线中两个手性中心均使用Crimmins反应构建，较之于利用一个手性中心诱导合成另外的手性中心的合成策略来说，方法较为单一；而我们课题组之前所报道的路线中，对应选择性较差，仍需要进一步提高。

发明内容

本发明的目的就是要克服现有合成方法存在路线长、合成成本昂贵等问题，提供了一种全新的抗菌天然产物Ieodomycin B的合成方法。

本发明旨在提供一条全新的合成路线，以已知式7化合物为起始原料，通过Evans羟醛反应，Weinreb酰胺化反应，对甲氧基苄基保护，Mukaiyama羟醛反应，以及关环反应等一系列反应来合成目标分子。整个路线的设计独特新颖，其反应过程反应条件温和，速率快，副反应相对少，操作简便，且路线中利用的是常规的化学试剂,原料廉价易得，可大大降低合成成本。

为实现上述目的，本发明所设计的抗菌天然产物Ieodomycin B的新合成方法，其特别之处在于，包括如下步骤：

1)由式7化合物和式8化合物通过Evans羟醛反应得到式6手性化合物；

2)式6手性化合物与N,O-二甲基铵盐酸盐进行Weinreb酰胺化反应，得到式5化合物；

3)式5化合物溶解在氮，氮-二甲基甲酰胺中，缓慢滴入4-甲氧基溴苄，冰浴下加入氢化钠，并保持在此温度下反应1.5小时，进行对甲氧基苄基保护，从而得到对甲氧基苄基保护基团的式4化合物；