[发明专利]N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有细胞表皮生长因子受体(EGFR)抑制作用、能够用于治疗或改善异常细胞增殖性病症(例如癌症)的N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的晶型、盐型及其制备方法，属于医药技术领域。具体而言，本发明涉及N-苯基-2-氨基嘧啶类化合物N-(2-甲氧基-4-(N¹,N²,N²- 三甲基-1,2-乙二胺-1-基)-5-丙烯酰胺苯基)-4-(8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3- 基)嘧啶-2-胺的晶型、盐型及其制备方法。

背景技术

癌症是仅次于由心血管疾病导致死亡主要疾病。据世界卫生组织发布的数据显示，2012年全球新增癌症患者1,400万人，癌症相关死亡 820万人。而中国医学科学院肿瘤医院和国家癌症中心的研究人员2016 年的统计表明，在中国，2015年新增429.2万癌症患者，因癌症而死亡的人数也达281.4万。随着生活方式的变化、人口老龄化以及环境改变等因素的增加，癌症的发生率和死亡率都将加速上升。预计在今后二十年里，全球年癌症新发生病例将增长70％，达到2,500万左右。因此，癌症的预防和治疗面临严峻的挑战。

据统计，全球范围内位居发病率前三位的癌症在男性中分别是肺癌、前列腺癌和直肠癌；在女性中分别是乳腺癌、结肠癌和肺癌。男性和女性患者加在一起，肺癌成为了第一大癌症，也是致死率最高的癌症，其中，在临床上，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌患病总数的85％。由于其早期缺乏明显症状，大多患者就诊时疾病已发展为中晚期，因而丧失了良好的治疗时机。根据美国癌症协会的统计数据，每年大约新增20万例NSCLC患者中，约65％以上确诊时已属于III或IV 期。除部分III期NSCLC可经诱导治疗手术切除外，大部分病人只能采用化疗。而化疗药物的毒副作用大，给患者带来极大痛苦。因此，寻找高效的靶向治疗各种癌症的药物成为广大患者,特别是晚期患者最急迫的需求。

表皮生长因子受体(EGFR)是erbB受体家族的跨膜蛋白酪氨酸激酶成员。它与表皮生长因子(EGF)的结合导致其发生同源性二聚，或与另一个家庭成员(如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)或erbB4(HER4)) 发生异源性二聚。erbB受体的同源性二聚化和/或异源性二聚化导致细胞内域关键酪氨酸残基的磷酸化,进而调控参与细胞增殖和生存的许多细胞内信号传导通路。机体对erbB家族信号传导控制的异常就会促进细胞的扩散、入侵、转移、血管生成和肿瘤细胞的生成。该类酪氨酸激酶信号传导机制已在许多人类癌症(包括肺,头部和颈部和胸部等)中得到了描述。因此，erbB受体家族是抗癌药物的有效靶点。其中以EGFR为靶点的一些药物已经上市，包括吉非替尼(Gifitinib，IRESSA^TM)、厄洛替尼 (Erlotinib，TARCEVA^TM)、拉帕替尼(TYKERBTM)、埃克替尼(Icotinib，凯美纳)等。文献《New England Journal of Medicine》(2008)第358卷,1160 –74,和Biochemical and Biophysical Research Communications(2004)第 319卷，1-11中提供了对erbB受体信号传导及其参与肿瘤发生的详细论述。

在2004年，有关文献(Science(2004)第304卷,1497-500and New England Journal of Medicine(2004)第350卷,2129-39)报道了非小细胞肺癌(NSCLC)表皮生长因子受体激活突变对吉非替尼治疗的反应。最常见的表皮生长因子受体激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于其野生型(WT)受体而言，对酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力的增强，以及对ATP亲和力的下降，从而使前述小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)能有效地抑制肺癌细胞生长。但是在另一方面，长期使用小分子酪氨酸激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)导致部分病人产生了对吉非替尼和厄洛替尼治疗的耐药性。研究表明，例如看门残基T790M的突变,据报道在50％的临床耐药性患者中检测的到。该突变降低了吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合力，不仅如此，还将与ATP亲和力水平改变到了与野生型(WT)表皮生长因子受体的同一水平。