[发明专利]Suc-Ile-Glu(γ-Pip)-Gly-Arg-pNA·HCl的制备方法有效
| 申请号： | 201710586859.9 | 申请日： | 2017-07-18 |
| 公开（公告）号： | CN107474108B | 公开（公告）日： | 2021-09-03 |
| 发明（设计）人： | 谢永华 | 申请（专利权）人： | 上海太阳生物技术有限公司 |
| 主分类号： | C07K5/103 | 分类号： | C07K5/103;C07K1/06 |
| 代理公司： | 北京集佳知识产权代理有限公司 11227 | 代理人： | 赵青朵 |
| 地址： | 201108 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | suc ile glu pip gly arg pna hcl 制备 方法 | ||
1.Suc-Ile-Glu(γ-Pip)-Gly-Arg-pNA•HCl的制备方法，其特征在于，包括：
过氧化氢、三氟乙酸酐与Fmoc-Arg(Alloc)2-pPDA反应，制得Fmoc-Arg(Alloc)2-pNA；
Fmoc-Arg(Alloc)2-pNA依次与Gly、Ile-Glu(γ-pip)和琥珀酸酐缩合后，经脱保护、成盐制得Suc-Ile-Glu(γ-Pip)-Gly-Arg-pNA•HCl；
所述Fmoc-Arg(Alloc)2-pPDA的制备方法为将Fmoc-Arg(Alloc)2-OH以HOBt、DIEA和EDCI活化后，与对苯二胺室温反应8~12h，所述过氧化氢和三氟乙酸酐与Fmoc-Arg(Alloc)2-pPDA的摩尔比为(5~6):(6~7):(1~1.5)；所述反应的溶剂为二氯甲烷，所述过氧化氢为质量分数为90%的过氧化氢水溶液；所述反应具体包括：过氧化氢与三氟乙酸酐在冰浴的二氯甲烷中混合，室温搅拌30min后，滴加Fmoc-Arg(Alloc)2-pPDA的二氯甲烷溶液，加热回流1h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Gly的氨基采用Fmoc保护；Fmoc-Arg(Alloc)2-pNA与Gly的缩合包括：脱除Fmoc-Arg(Alloc)2-pNA的Fmoc保护，以HOBt、DIEA和EDCI活化后，添加Fmoc-Gly-OH于-5~0℃反应1 h；然后室温反应12~16 h；制得Fmoc-Gly-Arg(Alloc)2-pNA。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Ile-Glu(γ-pip)中Ile的氨基采用Fmoc保护，Glu的羧基采用tBu保护；所述与Ile-Glu(γ-pip)缩合包括：H-Gly-Arg(Alloc)2-pNA与Fmoc-Ile-Glu(γ-pip)-OH混合，以HOBt、DIEA和EDCI活化后，于-5~0℃反应1 h；然后室温反应12~16 h，制得Fmoc- Ile-Glu(γ-pip)-Gly-Arg(Alloc)2-pNA。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述Fmoc-Ile-Glu(γ-pip)-OH的制备方法为：
将Fmoc-Glu-OtBu在HOBt、DIEA和EDCI存在条件下与哌啶于-5~0℃反应1 h；然后室温反应12~16 h，制得Fmoc-Glu(γ-pip)-OtBu；
Fmoc-Glu(γ-pip)-OtBu脱除Fmoc保护后，在HOBt、DIEA和EDCI存在条件下与Fmoc-Ile-OH于-5~0℃反应1 h；然后室温反应12~16 h，再脱除OtBu保护基，制得Fmoc-Ile-Glu(γ-pip)-OH。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述与琥珀酸酐缩合包括：以1,4-二氧六环为溶液，H-Ile-Glu(γ-pip)-Gly-Arg(Alloc)2-pNA与琥珀酸酐混合，冰浴30min后，升温至室温，搅拌反应1h，制得Suc-Ile-Glu(γ-pip)-Gly-Arg(Alloc)2-pNA。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护为在Pd(PPh3)4催化下，脱除Arg的胍基保护。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐采用浓度为6mol/L的HCl的乙酸乙酯溶液，5~10℃下反应2~3 h。
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