[发明专利]查尔酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及查尔酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一类通式(I)所示的含α,β‑不饱和酮结构的查尔酮类衍生物、其制备方法以及含有该类衍生物的药物组合物以及其作为Nrf2‑Keap1‑ARE信号通路激动剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类通式(I)所示的含α,β-不饱和酮结构的查尔酮类衍生物、其制备方法以及含有该类衍生物的药物组合物以及其作为Nrf2-Keap1-ARE信号通路激动剂的用途。

背景技术

目前，Keap1-Nrf2-ARE信号通路已成为预防和治疗氧化应激相关的疾病以及包括癌症、神经变性、心血管、代谢和炎性疾病相当有吸引力的靶标。氧化或亲电应激等产生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)会对细胞内的大分子物质如蛋白质、核酸、脂质等的生理功能造成损害，为癌症、糖尿病、炎症、神经退行性疾病等众多疾病发起的重要病理因子。

当机体受到活性氧(ROS)损害时，自身可诱导产生一系列保护性蛋白，以阻止细胞受损。该缓解细胞损害的过程是由这些保护性基因上游调节区的抗氧化应答原件(antioxidant responsive element，ARE)来调控的。研究表明，核因子NF-E2相关因子(nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2)为氧化亲电刺激与外源性毒性物质的感受器，可介导并激活ARE信号通路，在缓解与修复细胞损伤的防御机制中有着至关重要的作用。

在生理状态下，Nrf2与Keap1蛋白(Kelch-like ECH2associated protein 1，keap1)结合，使得Nrf2泛素化后被降解，导致细胞内的Nrf2低水平表达。在受到ROS或者亲电刺激时，Keap1蛋白的构象改变，Nr2因而与之解偶联并在胞浆内累积，且转移至细胞核内，随后Nrf2与Maf、cJun等蛋白形成二聚体，结合至ARE序列，启动下游基因的表达，从而表达抗氧化酶与II相解毒酶等保护性蛋白，发挥细胞保护作用。因此，激活Nrf2-Keap1-ARE信号通路在抗炎、抗凋亡、抗癌等领域中有着重大作用。

目前，激活Nrf2-Keap1-ARE信号通路，主要分以下两种途径，一是亲电类物质共价修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基，使其构象发生变化，Nrf2被解离出来，进而累积入核发挥保护性调控作用；二是直接干扰Keap1与Nrf2的蛋白相互作用。

最为经典的亲电类Nrf2激活剂为富马酸二甲酯(dimethyl fumarate)与CDDO-Me。富马酸二甲酯由Biogen Idec研发，用于治疗多发性多发性硬化症，

此外，期刊J.Med.Chem.2011,54,4147–4159公开了一类具有潜在Nrf2激活剂活性的查尔酮结构的衍生物，结构中R₁-R₈如原文定义。

期刊Eur.J.Med.Chem 66(2013)364-371公开了一类α-吡喃酮衍生物作为潜在Nrf2/ARE通路的激活剂的生物活性研究，

结构式中的X及R如原文定义，通过荧光素酶基因评价的方法，初步讨论了该类结构的构效关系。

为了更好的达到预防或者治疗炎症等相关疾病的目的，满足市场及患者的需求，新的高效低毒的Nrf2激动剂类化合物仍需被开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一类如通式(I)所示的含α,β-不饱和酮结构的查尔酮衍生物，及其药学上可接受的盐，