[发明专利]一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体

说明书

本发明公开了一种吲哚啉‑2‑甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。所述的吲哚啉‑2‑甲酸类化合物的拆分方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物V与拆分剂化合物II进行成盐反应，得化合物III和III’即可；所述的化合物V为如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物。本发明的拆分方法，收率高，拆分纯度高，拆分过程中化合物稳定、后续消旋收率高，化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。

技术领域

本发明涉及一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。

背景技术

培哚普利(Perindopril)作为无巯基的ACE抑制剂，主要用于治疗原发性高血压与心力衰竭，于1989年在法国上市。它不仅具有其他ACE抑制剂的优点，且作用时间更长、副作用更小、耐受性更好，具有良好的市场前景。

S-吲哚啉-2-甲酸(I)为合成培哚普利的重要中间体，其常规合成工艺如下：

以上两种路线用于拆分的拆分剂为手性有机碱类，常用的有R-α-甲基苯乙胺，其结构式如下：

R-α-甲基苯乙胺用于拆分效果不好，一次拆分所得的拆分盐常无法达到较好的分离效果，需对拆分盐多次重结晶才能达到拆分效果。故拆分效果差，收率低，且生产成本较高。

S(-)-吲哚啉-2-甲酸的化学拆分，还有是以R,S-吲哚啉-2-甲酸和R(+)-α-苯乙胺进行拆分得到S(-)-吲哚啉-2-甲酸。由于吲哚啉-2-甲酸的化学性质不稳定，所以该方法拆分的收率低。回收的R(+)-吲哚啉-2-甲酸消旋时产生大量的焦油而且收率低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法收率低、拆分过程中化合物不稳定的缺陷，而提供了一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法和其中间体。本发明的拆分方法，收率高，拆分纯度高，拆分过程中化合物稳定、后续消旋收率高，化合物可多次回收利用，重复拆分，达到物料利用最优化。

本发明提供了一种吲哚啉-2-甲酸类化合物的拆分方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将化合物V与拆分剂化合物II进行成盐反应，得化合物III和III’即可；

所述的化合物V为如式I所示化合物和如式I’所示化合物的混合物；

所述的化合物II为式II-1所示的化合物或如式II-2所示的化合物；

其中，R₁为-H、-OH、-NO₂或C₁～C₃的烷氧基；

R₂为不存在或C₁～C₃的烷基；

R₃为C₁～C₄的烷基；

R₄为C₁～C₃的烷基、苯基或叔丁氧基；

当化合物II为化合物II-1时，所述的化合物III和III’分别为如下所示的化合物III-1和III’-1：

当化合物II为化合物II-2时，所述的化合物III和III’分别为如下所示的化合物III-2和III’-2：