[发明专利]一种制备2-氯烟酸的绿色新工艺

说明书

本发明涉及一种制备2‑氯烟酸的绿色新工艺，其以烟酸(I)为原料，在水体系催化剂作用下经双氧水N‑氧化制得N‑氧化烟酸(II)，然后在有机碱的作用下，经三氯氧磷氯化合成2‑氯烟酰氯(III)，再经水解、精制得2‑氯烟酸(IV)。该方法避免了苯和醋酸的使用，工艺流程短、安全环保、产品质量好和收率高，是一条环境友好的绿色合成路线，适于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化工和农药领域，涉及一种2-氯烟酸的绿色合成方法。

背景技术

2-氯烟酸，主要用于新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)和吡氟草胺(Diflufenican)、新型内吸性杀菌剂啶酰菌胺(Boscalid)、抗菌剂和抗癌药物中间体2-氯吡啶-3-碳酰-含氮杂环化合物的合成以及HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等农药和医药中间体的合成。对于2-氯烟酸的研究，国外早在20世纪70年代就开始了。最早的专利是1977年瑞士的Lonza公司申请，专利最多是日本，如日本光荣化学、日本有机合成等一些知名的公司都申请了专利(JP5914459)。而国内是从2003年才开始有对2-氯烟酸的研究的文章与专利报道(CN101367760A，CN101117332A)。目前国内外2-氯烟酸的合成路线主要有两大类：一是基于已有的吡啶环母体，直接在吡啶环上氯化或引入相关的官能团来合成目标产物；二是选择合适的直链活性化合物，通过接枝和闭环来合成目标产物。这两类路线都各有其优缺点：第一类路线工艺简单、成本低廉，但产品纯度不符合要求；第二类路线产品纯度高，符合制药要求，但工艺复杂、成本相对较高。按原料分，可分为烟酸法、3-氰基吡啶法、2-氯-3-甲基吡啶氧化法、氰基乙酸乙酯法、丙二醛法等。直接在吡啶环上引入氯的方法主要包括烟酸法及烟氰法，也是目前工业上的主要采用的方法。在吡啶环上氯化主要包括烟酸法和烟氰法，这也是目前工业上主要采用的方法。

目前工业上均以烟酸(或烟腈)在甲苯和醋酸溶剂中经双氧水氧化制得N-氧化烟酸(或N-氧化烟腈)，然后经三氯氧磷和五氯化磷氯化、水解、精制得得2-氯烟酸。据文献报道，该方法收率和产品纯度不高(主要是6-氯烟酸杂质含量较高)，，要得到合格产品需经多次纯化处理，生产成本高，且在合成N-氧化物时使用大量的苯和醋酸作为溶剂、合成2-氯烟酸时除POCl₃外还需使用大量PCl₅，产生大量的酸性含氯和含磷废水致使三废治理的环保压力大幅增加，以及生产过程职业健康危害风险加大等问题。

发明内容

本发明的目的在于：提供一种以烟酸为原料，经N-氧化和氯化合成2-氯烟酸的环保、绿色合成新方法，解决以烟酸为原料合成2-氯烟酸的环保、成本、产品质量等问题。

本发明的技术方案如下：以烟酸(I)为原料，在催化剂作用下水体系中经双氧水氧化制得N-氧化烟酸(II)，再在有机碱的作用下经三氯氧磷氯化得到2-氯烟酰氯(III)，最后水解得2-氯烟酸(IV)。其合成路线如下：

本发明的方法具体包括如下步骤：

(1)N-氧化烟酸(II)的制备：以烟酸(I)为原料在催化剂作用下经H₂O₂发生氧化反应，制得烟酸氮氧化物(II)。

(2)2-氯烟酸(IV)的制备：上步得到的烟酸氮氧化物在有机碱的作用下与三氯氧磷进行反应得到2-氯烟酰氯(III)，最后经水解、纯化得到2-氯烟酸。

作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述烟酸与双氧水的摩尔比为1.05～1.5∶1，进一步优选为1.05～1.2∶1

作为优选的技术方案，步骤(1)中，氧化剂双氧水浓度为20～35％，进一步优选为30～35％

作为优选的技术方案，步骤(1)中，所述催化剂为钼酸，其用量为烟酸(I)质量的0.1～1.0％，进一步优选为0.5～0.8。