[发明专利]一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂及其制备方法。通过乳化‑硅沉淀法制备的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂粒径约为274.5nm，可通过肿瘤部位EPR效应实现被动靶向。同时，修饰的透明质酸又可以实现对肿瘤细胞的主动靶向，从而可降低该制剂的毒副作用，并增强药物的疗效。另一方面，与磷脂液态氟碳纳米球相比，本发明制备的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球具有良好的稳定性和持久的超声造影效果。透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，工艺简单方便，所用的材料生物相容性好，未使用有毒的表面活性剂，具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医疗药物领域，具体涉及一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂及其制备方法。

背景技术

靶向给药系统是药剂学研究领域中的热点之一。靶向给药能够选择性的将药物输送至靶标位置，增加疗效的同时减少药物对正常组织的毒副作用。透明质酸(HA)是一种由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸经β-1,4糖苷键连接而成的线性高分子氨基葡聚糖。目前研究采用高分子量透明质酸作为主动靶向因子，与肿瘤细胞表面的CD44受体特异性结合，介导药物进入细胞，在细胞内释放药物。HA具有很多优势：水溶性好，生物可降解，生物相容性好，无毒，无免疫原性，容易进行化学修饰等。

在传统的临床实践中，疾病的诊断和治疗是两个相对独立的过程。然而，诊断用造影剂和治疗用药的分别使用会带来用药的副作用叠加，贻误治疗时期以及增加患者用药痛苦等缺点。为此，在临床医生和科研工作者的共同努力下，治疗诊断学(theranostics)作为一种新理念逐渐发展起来。治疗诊断学是一种将药物治疗与诊断相结合的手段，个性化地对病人同时实现治疗和诊断，可以提高诊断效率，减少对人体的毒副作用，以达到事半功倍的效果。同时应用于诊断和治疗的试剂称为治疗诊断一体化试剂(theranostic agent)，该类试剂能够实时诊断病情并同步进行治疗的独特优势使其成为治疗癌症的新策略。

微泡具有良好的回声效果，被应用为超声造影剂，但是微泡的粒径过大和不稳定性限制了它在超声造影方面的应用。近年来，为了解决超声微泡粒径过大和不稳定问题，出现了一种相变液态氟碳纳米球。相变液态氟碳纳米球粒径小，可穿过血管内皮细胞到达血管外靶标；与微泡相比，稳定性较好，在聚焦超声，激光以及加热条件下可以发生液-气转变而进行超声成像。尽管具有很多优点，相变液态氟碳纳米球仍然存在稳定性不高的问题，据文献报道，相变液态氟碳纳米球在储存过程中会出现液-气相变；在进入体循环后，在到达靶部位之前，出现过早的相变。因此，需要制备一种更为稳定，粒径在纳米级的相变超声造影剂。

无机硅材料具有良好的生物相容性，稳定性。有文献报道，中空微球具有超声成像效果而作为超声造影剂，但粒径在微米级，不能通过EPR效应到达肿瘤部位。近年来，硅包裹的液态氟碳相变纳米球被报道用做超声造影剂，该造影剂可通过EPR效应到达肿瘤部位，然后在聚焦超声的作用下发生液-气转变，产生造影效果，但是制备该造影剂的工艺复杂，并且会加入有毒的表面活性剂。

在本发明中采用硅沉积法所制备的一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂粒径较小，可通过肿瘤部位EPR效应实现被动靶向。同时，修饰的透明质酸又可以实现对肿瘤细胞的主动靶向，从而可降低该制剂的毒副作用，并增强药物的疗效。另一方面，与磷脂液态氟碳纳米球相比，本发明制备的一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球具有良好的稳定性和持久的超声造影效果。采用温和的硅沉积法制备一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，工艺简单方便，所用的材料经济且生物相容性好，无有毒的表面活性剂的加入，具有广阔的临床应用前景。

发明内容