[发明专利]一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂及其制备方法

权利要求书

1.一种透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于制剂中各组分的原料重量百分比为：磷脂1～3份，药物0.1～1份，硅酸四乙酯3～9份，透明质酸0.4～3份，液态氟碳1～5份，水或者磷酸盐缓冲液4000～10000份；

该透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂的制备方法包括，

步骤(1)，称取适量的磷脂和疏水性药物溶解于二氯甲烷，在减压旋转蒸发除去二氯甲烷，得到均匀的脂膜，然后加入一定量的水，震荡或超声使薄膜脱落，得到脂质混悬液，将得到的脂质混悬液超声10min，得到脂质体，4℃冷却该脂质体，然后向脂质体混悬液加入一定量液态氟碳，冰浴条件下，用超声波细胞破碎仪进行超声，即得到载药磷脂液态氟碳纳米球；

步骤(2)，将步骤(1)得到的磷脂液态氟碳纳米球分散在一定量的水中，用稀氨水调pH呈弱碱性，然后加入少量的硅酸四乙酯(TEOS)，冰浴搅拌反应24小时，离心，除去未包载的药物以及硅酸四乙酯的水解产物，将沉淀用水洗，再分散于水中，得到硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球混悬液；

步骤(3)，向硅包裹的磷脂液态氟碳纳米球混悬液中加入3-氨丙基-三乙氧基硅烷(APTES)，并用稀氨水调pH呈弱碱性，搅拌反应一段时间，得到氨基化的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球；

步骤(4)，取一定量的透明质酸，溶解于水中，然后向透明质酸的水溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液，反应一段时间，得到活化的透明质酸，将活化的透明质酸溶液与步骤(3)得到的氨基化的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球混悬液混合，搅拌反应一段时间，离心，沉淀用水洗3次，再分散于水中，得到透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂。

2.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：所述液态氟碳为全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：所述纳米超声造影剂粒径为100nm-800nm。

4.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：所用的药物是多西他赛，紫杉醇，喜树碱，羟基喜树碱，姜黄素，和厚朴酚中的一种或两种以上的混合物。

5.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：所述药物是多西他赛。

6.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：所用的磷脂是大豆卵磷脂(SPC)，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、1,2-二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)中的一种或两种及其以上混合物。

7.如权利要求1所述的透明质酸修饰的硅包裹载药磷脂液态氟碳纳米球超声造影剂，其特征在于：采用硅沉积法在载药磷脂液态氟碳纳米球包裹一层硅壳，需要用氨水或者氢氧化钠调节pH8.5-11。