[发明专利]苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本发明涉及一类如通式(I)所示的化合物，该类化合物具有抗肿瘤的用途，抑制血管生成的作用以及作为HIF‑1α抑制剂在医学上的应用。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并杂环类衍生物，该化合物具有抗肿瘤方面的用途、抑制血管生成的作用以及作为HIF-1α抑制剂在医学上的应用。

背景技术

苯并杂环结构广泛存在于各种天然产物及临床药物中，具有广泛的药理学活性，例如抗肿瘤，抗菌，抗病毒，抗心率失常、抗血管生成等。

研究表明，在实体肿瘤的形成和发展过程中会逐渐形成低氧环境。目前，主要有以下针对肿瘤低氧环境的治疗策略：放射治疗配合使用烟酰胺和吸入卡波金气体、生物还原剂、低氧诱导因子-1(Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)、低氧调控的基因治疗等，其中HIF-1α抑制剂己经成为当前抗肿瘤药物研究的热点。HIF-1α是Semenza等人首次发现的(Semenza,G.L.Moll.Cell.Biol.1992,12(12):5447-5454)，它是恶性肿瘤适应低氧微环境的关键因子，同时也是肿瘤细胞在缺氧条件下的关键调控蛋白，它能促进肿瘤细胞的代谢重组，激发肿瘤的血管生成促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及迁移等行为。

HIF-1抑制剂依据其机制的不同将其分为以下几类：1)抑制HIF-1αmRNA的表达，如氨基黄酮及其衍生物等；2)抑制HIF-1α蛋白的合成,如mTOR抑制剂雷帕霉素、TopⅠ抑制剂拓扑替康等；3)抑制HIF-1α蛋白的稳定性，包括HSP90抑制剂格尔德霉素、YC-1等； 4)阻断HIF-1α与HIF-1β形成二聚体，包括吖啶黄类；5)阻断HIF-1αDNA与靶基因的结合，如棘霉素等；6)通过抑制HIF-1α和P300蛋白蛋白相互作用，抑制HIF-1α介导的下游基因转录激活，如硼替佐米、苯并吡喃类衍生物等。

WO2007115315公开了一种新的HIF抑制剂，其通式如下，其中R¹-R⁶和q如其文中的定义：

CN105384687公开了一种喹啉酮类HIF-PHD抑制剂及药物组合物，其通式如下，其中 R¹-R⁹和K如CN105384687文中定义：

WO2007150011公开了一种新的HIF抑制剂甘氨酸衍生物化合物，其通式如下，其中R¹-R⁴如WO2007150011文中定义：

WO2010022240则公开了哒嗪类HIF抑制剂，其通式如下，其中R¹-R¹⁰如WO2010022240 文中定义：

CN105085450公开了苯并呋喃骨架的HIF抑制剂，其通式如下，其中R¹-R⁴和Y如CN105085450文中定义：

尽管目前已公开了一系列的骨架结构的HIF抑制剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物。经过不断努力，本发明设计并获得具有通式(I)所示结构的化合物，发现具有此类结构的化合物均能表现出抑制HIF-1效果和作用。

发明内容

本发明提供一类通式(Ⅰ)所示的化合物：

其中：

环A，环B为芳基或杂芳基；