[发明专利]一种治疗消化不良的药物水合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗消化不良的药物水合物及其制备方法，具体涉及一种盐酸阿考替胺水合物及其制备方法。

背景技术

盐酸阿考替胺水合物，由日本泽里新药株式会社和安斯特莱斯制药公司联合开发，于2013年6月6日率先在日本上市，商品名为化学名为：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐水合物，分子式：C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl·3H₂O；分子量：541.06，其结构如式(I)所示：

功能性消化不良是临床上最常见的一种消化系统功能紊乱性疾病。近年来，功能性消化不良发病率逐年升高。欧美的流行病学调查表明，普通人群中有消化不良症状者占19％～41％。在中国，消化不良症状者约占消化内科患者的40％，占正常人群的19％。严重影响人们的日常生活，逐渐成为现代社会所关注的重要问题。

盐酸阿考替胺水合物是全球批准的第一个功能性消化不良的治疗药物。日本的临床试验结果证明，盐酸阿考替胺水合物具有良好的治疗有效性，且无严重不良反应。

目前，已有多篇文献报导了盐酸阿考替胺水合物的制备及应用。如：

CN1063442C、WO9858918/EP0994108/CN1084739C、WO2012077673/CN103237781A/TW201229024A、WO1996036619、CN101006040B、CN 102125551A、CN105924406A、CN103387552A、CN 103896873 A、CN104672163A、CN 103665023 A、CN101006040B、CN103665023 A、CN103709191 A、CN103709120 A、CN105198832A、CN104045606A、CN200580028537、CN105439977A、CN105753810A、CN105924406A、CN101006040B、CN102040515A、CN106316979A、CN103665023A、CN1032237781A、CN1184471A、CN1261357A、CN10404560A、CN106316979A、CN102030654A，其经检测均为三水合物。

现有技术公开制备方法的文献很多，但是对盐酸阿考替胺水合物的晶型、制备方法及有关晶型的光谱特性研究的不多，因此本领域需要阿考替胺盐酸盐晶型。

CN105753807A公开了一种盐酸阿考替胺化合物，其含水量为9.5％-10.5％，为阿考替胺三水合物，其分别在55％和45％丁酮中经过两次溶解、降温、保温搅拌30分钟，离心甩滤，滤饼以水淋洗，滤干，干燥得到。得到的盐酸阿考替胺化合物单杂≤0.10％，总杂≤0.50％，DSC图谱中存在2个吸热峰，分别在152.11℃处和170.26℃。

CN104447612A和CN104447611A分别公开了一种阿考替胺盐酸盐水合物晶型及其制备方法，本发明得到的阿考替胺盐酸盐，含有三水化合物，该晶型的熔点为225℃—225.5℃，具有的优点：化学纯度99.9％，最大杂质小于1‰，光学纯度高达99.95％ee；稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。所述阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型的制备方法，通过将阿考替胺盐酸盐加入4-5倍(重量-体积比)水中，向上述水溶液中加入阿考替胺盐酸盐0.5％—1％的二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌30分钟，过滤，滤液冷却至10℃-15℃，备用，然后，将阿考替胺盐酸盐18-20倍甲基乙基酮—乙醇＝5-6：5-4(或丙酮—乙醇＝6-7：4-3)的混合液冷却至10℃-15℃，加入上述备用溶液，保温16-20小时，析出结晶，过滤，经干燥得到结晶形态水合物。