[发明专利]美司钠的纯化方法

说明书

本发明公开了一种美司钠的纯化方法，包括以下步骤：取待纯化的美司钠粗品，在水与有机溶剂的混合溶剂中，在酸存在下精制，即得美司钠纯品。本发明的方法大幅提高了产品收率、化学纯度、澄清度，降低了产品重金属超标的风险，具有经济、环保、安全的特点，适用于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及美司钠的纯化方法。

背景技术

美司钠(Mesna，式I)是由德国ASTA药厂开发的一种辅助化疗的药物，可作为泌尿系统保护剂。化学名称为2-巯基乙基磺酸钠，其分子结构式如下：

美司钠于1988年通过FDA批准在美国上市，目前已经在多个国家上市。美司钠是一种可以去除丙烯酸等的毒性或防止它形成但又不干扰母体药物的化学治疗效果的新型抗毒剂。临床上用于抗肿瘤化疗药如环磷酰胺或异环磷酰胺等的佐剂，可防止用高剂量环磷酰胺或异环磷酰胺等抗肿瘤药物进行肿瘤化疗时，引起的出血性膀胱炎等泌尿系统上皮毒性。其保护机制是美司钠具有巯基(SH)，在体内经过酶的催化氧化作用可变成其代谢物美司钠二硫化物，可以与环磷酰胺或异环磷酰胺所产生的毒性产物丙烯醛以及4-羟基代谢产物结合形成无毒的化合物，经尿道排出，因而避免了膀胱炎的发生，从而起保护作用。

美司钠为具有特异性气味的白色吸湿性粉末，该物质很容易被氧化，尤其在潮湿环境中，当接触氧气时，快速分解成二美司钠(式II)。

美司钠至今有口服、非肠道及吸入三种方式应用。其中，临床上尤以注射剂给药应用最多。

现有报道的美司钠的合成路线，多以1,2-二溴乙烷与亚硫酸钠反应得2-溴乙磺酸钠，后者与原磺酸反应、或与硫脲反应引入硫原子，所得硫取代物用氨水解得2-巯基乙磺酸盐，经离子交换法制得2-巯基乙磺酸，再用氢氧化钠中和得目标化合物(US2694723、US2695310、J.Am.Chem.Soc.,1955,77(23):6231-6233等)。然而，现有工艺制备得到的美司钠往往含有较多的二美司钠杂质，且产品澄清度较差，如果不加以精制纯化，就无法达到药典标准而无法用于生产成品药。

文献(现代应用药学,1996,13(2),28-29)报道了美司钠的纯化方法，采用乙酸铅与美司钠反应得铅盐，铅盐与稀硫酸或在乙醇中与硫化氢反应制得2-巯基乙磺酸，后者用碳酸氢钠或氢氧化钠水溶液中和，再经乙醇重结晶，制得目标化合物。该方法一定程度上提升了美司钠的纯度，然而，其最高纯度也仅能达96％左右，其中二美司钠杂质含量仍然很高(达3％以上)。该纯化方法还存在收率偏低的问题，纯化收率仅35％左右。此外，该方法引入了重金属铅，无疑增加了产品中重金属超标的风险，给后续制剂产品的开发带来更高的检测要求。

US2695310、J.Am.Chem.Soc.,1955,77(23):6231-6233等文献报道了采用离子交换法来进行纯化，得到美司酸，最后再调节pH得到美司钠。该纯化方法成本昂贵，且溶剂用量过大，纯化时间较长，非常不利于工业化大生产。此外，该方法得到的中间体美司酸非常不稳定，很容易被氧化成二美司酸，最后生成已知杂质二美司钠，严重影响成品的质量。

IN2009MU00116中报道的纯化方法采用乙醇和水进行重结晶，产品纯度能提高到99.0％，已知杂质二美司钠含量低于1％。然而，实验证明该方法制得的美司钠的澄清度较差，无法达到药典标准的规定，使得其难以应用于后续的制剂产品的制备。

因此，亟需研究一种环保、安全、经济、高纯度和高收率、澄清度合格的美司钠纯化方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种美司钠纯化的新方法，包括以下步骤：取待纯化的美司钠粗品，在水与有机溶剂的混合溶剂中，在酸存在下精制，即得美司钠纯品，其中所述有机溶剂是与水互溶的有机溶剂。