[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的酰胺类前药衍生物

说明书

本发明涉及一类新型激酶抑制剂的酰胺类前药化合物，这些前药的特征在于对原药氨基上进行的酰胺化修饰，从而显著提高原药在体内的生物利用度。此外还涉及含有这些前药的药物组合物，以及用这些前药及药物组合物治疗癌症或其它细胞增生性异常疾病的方法。

发明领域

本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及一类蛋白激酶抑制剂的酰胺类前药及其药物组合物，还涉及该前药的合成方法及其在治疗癌症或其它细胞增生性异常疾病的用途。

背景技术

近年来，许多激酶抑制剂(包括癌症药物，诸如格列卫和易瑞沙)的临床活性的证实，已经在具有新颖药效团的激酶抑制剂的研究中引发了研究者巨大的兴趣。为了克服具有选择性差和抗药性ATP-类似物的问题，用于癌症治疗的非-ATP竞争性抑制剂受到关注。化合物ON01910Na(参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2011，21，3066-3069，WO03/072062和WO2008/088803)最近已经在临床试验中表现出优良的抗肿瘤活性和安全性，其结构式如下：

与ON01910Na结构类似的类似物(E)-3-甲氧基-6-((2，4，6-三甲氧基苯乙烯基磺酰基)甲基)吡啶-2-胺(WO2011161446；J.Med.Chem.2014，57，2275-2291)在体外表现出更为优异的抗肿瘤活性。但是在我们对这一化合物进行临床前开发的过程中，发现该化合物存在体内生物利用度低的不足，在大鼠中10mg/kg混悬液口服给药后生物利用度仅为8.24％。

一般而言，提高生物利用度的途径通常有改善剂型、制备前药等。前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药的设计主要思路是用于克服用药中的障碍，如增加脂溶性、提高水溶性、增加稳定性、增加生物利用度、延长作用时间、提高靶向性、减少副作用及改善用药体验等，在本领域具有重要的意义。然而，尽管通过制备前药来提高药物化合物生物利用度、增加药物稳定性的现象较为普遍，但具体就某种特定药物而言，通过何种设计思路、何种修饰方式或何种合成方法能够开发出适宜的前药，对于本领域技术人员来说往往需要大量的筛选和合成工作，不断调整化学结构、实验参数和条件，才有可能获得期望的产品。

因此，本发明针对现有药物化合物的性能及存在的问题，设计并合成了一系列新型酰胺类的前药，通过对式(I)化合物结构上的修饰，从而较好地解决其因溶解度低而导致生物利用度低的弊端。

发明概述

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新型激酶抑制剂的酰胺类前药化合物，这些前药的特征在于对原药氨基上进行的酰胺化修饰，从而显著提高原药在体内的生物利用度。本发明还提供了含有这些前药的药物组合物，以及用这些前药及药物组合物治疗癌症或其它细胞增生性异常疾病的方法。

本发明的第一方面在于提供一类新型激酶抑制剂的酰胺类前药化合物或者其可药用的盐，其可以用式(II)表示：

其中，

X¹、X²和X³中的任意1个是N原子，且X¹、X²和X³中剩余的2个独立地是CR⁸，R⁸选自H和C_1-3烷基；

Y是SO₂；

Z为NH；

R¹选自：OMe、OCH₂CH₃、O-丙基和O-丁基；