[发明专利]含纤连蛋白及环孢素的复方滴眼液及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及医药领域，公开了一种含纤连蛋白及环孢素的复方滴眼液及其制备方法和应用，其主要成分为纤连蛋白和环孢素A；还包括非离子表面活性剂、增稠剂、甘油、渗透压调节剂、pH调节剂和注射水，不含防腐剂。本发明的复方滴眼液适用于伴随下述疾患的角结膜上皮损伤：干眼综合症；斯·约二氏综合征；药物感染、外伤、佩戴隐形眼镜等外因性疾患。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种含纤连蛋白及环孢素的复方滴眼液及其制备方法和应用。

背景技术

随着社会的发展，现代人眼部疾病发病率也逐年升高，例如干眼症，配戴隐形眼镜、细菌感染、外伤等均会导致眼部疾病的发生，而一般眼部疾病的发生也总是伴随着炎症和角膜的损害。干眼症是一种常见的眼科疾病，是由于各种原因导致的泪液量减少、流体动力学异常，从而引起患者自觉症状及眼表损害的一类疾病。主要表现为眼部干涩、烧灼、眼红、畏光、流泪、异物感、眼痒、视力下降等。眼表的损害有浅层点状糜烂、角膜上皮缺损、丝状角膜病，严重时可出现角膜溃疡。干眼症的病因复杂，近年来大量研究表明，炎症在干眼症的发病中起着重要作用。现有的人工泪液多是增加泪液、调节眼表润湿度，常规的抗生素滴眼液起着单一的杀菌消炎作用，同时伴随着耐药性差、干扰眼部正常生理环境，无法长期使用，寻找能从根本上解决上述眼部疾病的滴眼液，是市场急需的。

环孢素A(环孢素)是第3代免疫抑制剂，具有选择性、强效免疫抑制作用，其治疗干眼症的机制是通过抑制炎症细胞的聚集及炎性细胞因子的释放，减少泪腺及结膜组织淋巴细胞的浸润，抑制眼表组织如泪腺及结膜杯状细胞的凋亡，增加杯状细胞密度和粘蛋白分泌水平，从而减少鳞状上皮细胞化生。另有研究表明，环孢素A参与T淋巴细胞凋亡，有助于增强P物质的释放，刺激感觉神经、副交感神经，促进泪液分泌。

环孢素A亲脂性强，极微溶于水，口服生物利用度仅30％，且具有严重的肾毒性、中枢神经系统毒性、肝毒性及消化道反应等，临床应用较少；而制成油性制剂则与泪液不易相溶、刺激性强、药物角膜渗透性差；CN201410033737.3发表了环孢素的水凝胶眼用制剂制备方法，其生物利用度提高、对眼睛无刺激，是较优的剂型。

纤连蛋白(fibronectin，FN)也称纤维结合素或纤粘蛋白，广泛存在于动物组织和组织液中，是一种高分子糖蛋白。FN主要功能是介导细胞粘着。通过粘着，纤连蛋白可以通过细胞信号转导途径调节细胞的形状和细胞骨架的组织，促进细胞铺展，尽快覆盖裸露的创面。当FN附着于上皮细胞缺损处时，可与裸露的基底膜粘着，并与上皮细胞间构成桥梁作用，从而诱发上皮细胞网架结构改变而引起细胞移行和再生。纤连蛋白具有生长因子的作用，可促进成纤维细胞增殖、诱导表皮细胞通过肉芽组织，促进表皮下基层膜再建和正常角化过程，利于角膜上皮损伤的修复；纤连蛋白通过巨噬细胞表面FN受体介导巨噬细胞与吞噬细胞的结合，维持组织正常吞噬活动，为产生胶原、清除病灶区炎性产物，加速损伤面的愈合及上皮黏附创造了条件；FN具有很高的粘弹性和渗透压，起到了很强的保水、润滑作用。总之，保持较高的FN水平，可提高机体免疫力，增强角膜活性，促进角膜再生，加速角膜损伤的修复，能提高疗程，降低复发率。

环孢素A和纤连蛋白均能通过调节眼部细胞机制从而使眼部环境恢复正常状态，前者可抑制炎症细胞的生长，后者可促进细胞再生、消除病灶炎性物质，加速角膜修复，二者联合使用，不仅能发挥各自的作用，还有事半功倍的效果，经实验发现，环孢素A和纤连蛋白连用，以低于常规用量即可达到较优的治疗效果。

发明内容

为了解决治疗干眼症和角膜损伤修复的双效用药效果的问题，本发明将环孢素A和纤连蛋白作为复方成分制成滴眼液，同时发挥抑菌和促进细胞再生功能，动物药效学结果显示，两种药物联合治疗干眼症、角膜损伤修复可起到双效用药效果。其技术方案如下：

一种含纤连蛋白和环孢素的复方滴眼液，主要成分为纤连蛋白和环孢素A；还包括非离子表面活性剂、增稠剂、甘油、渗透压调节剂、pH调节剂和注射水。