[发明专利]吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物的消旋体及其盐、制备方法和应用

说明书

本发明提供一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物及其盐、制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明提供的吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，对肺癌细胞、人乳腺癌细胞和肠癌HCT116均产生了较为明显的增殖抑制作用，部分化合物的抗肿瘤活性强于阳性对照药Nutlin‑3，能够在制备抗肿瘤药物中应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物的消旋体及其盐、制备方法和应用。

背景技术

螺吲哚酮骨架作为天然产物和活性分子的优势骨架，受到了有机合成和药物化学研究人员的广泛关注。目前，已经报道了多样性的螺吲哚酮类化合物，并发现具有广泛的药理活性，如孕激素受体调节剂(Jay E.Wrobel et al，Design,Synthesis,and SAR of NewPyrrole-Oxindole Progesterone Receptor Modulators Leading to 5-(7-Fluoro-3,3-dimethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(WAY-255348),J.Med.Chem.2008,51:1861-1873)、抗艾滋病(Singh RK.et al,Rhodium(II)acetate-catalyzed stereoselective synthesis,SAR and anti-HIV activity ofnovel oxindoles bearing cyclopropane ring,Eur.J.Med.Chem.2011,46:1181-1188)、抗肿瘤(WO2008055812A1)、抗结核病(Waldmann,H.et al,Identification ofthiazolidinones spiro-fused to indolin-2-ones as potent and selectiveinhibitors of the Mycobacterium tuberculosis protein tyrosine phosphatase B,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2010,49:5902-5905)、抗疟疾(Diagana,T.T.et al,Spiroindolones,a potent compound class for the treatment of malaria,Science2010,329:1175-1180)和MDM2抑制剂(Wang,S.et al,Structure-based design of potentnon-peptide MDM2inhibitors,J.Am.Chem.Soc.2005,127:10130-10131)等。

发明人在前期工作中，构建了两类新型吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物，并发现其具有很好的体外抗肿瘤活性(公布号：CN103992334A、CN106565742A)。在此研究基础上，为了进一步对吲哚酮螺四氢硫代吡喃类衍生物做更深的入的研究和发现更好的抗肿瘤化合物，发明人进一步构建了一类新型吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物的消旋体及其盐、制备方法和应用。此类化合物具有全新的骨架结构和较强的抗肿瘤活性，能够在制备抗肿瘤药物中应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种吲哚酮螺四氢硫代吡喃类化合物的消旋体，该化合物的消旋体的结构如通式I所示：

其中R₁表示苯环上的取代基，其中苯环上的取代基是单取代或多取代，取代基表示氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基；