[发明专利]一种全人源抗人白介素17A抗体及其应用

说明书

本发明公开了一种全人源抗人白介素17A抗体。所述抗体包含重链可变区，和/或轻链可变区；所述重链可变区为a)：其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示、编码其的核苷酸序列优选如SEQ ID NO.8所示，或b)：所述a)中的人重链框架区改变后的重链可变区；所述轻链可变区为a)：其氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示、编码其的核苷酸序列优选如SEQ ID NO.9所示，或b)：所述a)中的人轻链框架区改变后的轻链可变区。本发明获得的全新的IL‑17A的人抗体分子具有抑制IL‑17A相关生物学活性；可以治疗IL‑17A相关疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种全人源抗人白介素17A抗体及其用途。

背景技术

人白细胞介素17(human interleukin-17，hIL-17)于1993年从一种激活的T细胞杂交瘤中分离出来，最初在啮齿类动物发现时称为细胞毒性T细胞抗原8(CTLA8)。目前已知IL-17即IL-17A主要由Th-17细胞分泌，且在IL-17家族中存在6个成员(IL-17A-F)，它们分别由150～180个氨基酸构成，通常以二聚体的形式存在。IL-17A可诱导多种细胞(包括成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞以及巨噬细胞等)产生其他细胞因子如IL-6、G-CSF、GM-CSF、IL-1β、TGF-β、TNF-α；化学趋化因子如IL-8，GRO-α，和单核细胞趋化因子-1(MCP-1)；以及前列腺素PGE2。IL-17诱导化学趋化因子IL-8，GRO-α以及MCP-1增加，促使中性粒细胞和单核细胞的募集。IL-17诱导产生的IL-6和PGE2加强局部炎症反应；诱导细胞间黏附因子(ICAM)产生，促使T细胞反应。

IL-17具有强大的促炎作用，其与多种疾病如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、银屑病、气道炎症、慢性炎性疾病、纤维增生疾病以及肿瘤的生长相关。

类风湿性关节炎：一种以关节滑膜炎为特征，以慢性多发性关节炎为主要临床表现的一种自身免疫性疾病。研究表面，在病人关节的滑液中可以检测到活性的IL-17，IL-17刺激软骨细胞产生iNOS和NO及其它与分解代谢相关的酶，并与IL-1β，TNF-α一起刺激成骨细胞分泌如GM-CSF和IL-6等细胞因子，从而抑制软骨细胞增殖和蛋白多糖合成，调节破骨细胞，发生骨破坏。IL-17还可以诱导基质金属蛋白酶，直接在疾病进展中起到破坏性作用。因此，阻断IL-17/IL-17R通路可能是治疗RA的新途径。研究发现，利用抗鼠IL-17抗体治疗胶原诱导的关节炎(collagen-induced arthritis，CIA)模型中，关节局部炎症，软骨破坏，骨质侵蚀明显减轻。

银屑病(Teunissen等，1998)和银屑病关节炎：抗IL-17A抗体Secukinumab III期研究结果显示，300mg Secukinumab治疗12周后在消除银屑病皮损方面的疗效显著高于安慰剂组(p0.0001)2015年1月美国FDA批准Secukinumab治疗恶性瘢块状银屑病，此抗体在日本也应用于银屑病性关节炎。

纤维化疾病：多种慢性纤维化性疾病均发现与IL-17信号传导通路相关(Mi等，2011)。各种原因引起的慢性病主要以慢性炎症和组织纤维化为基本病理特征。许多慢性病，包括哮喘、支气管扩张、慢阻肺、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维增生或以纤维增生为主要病变。因此，纤维增生快慢和纤维化程度决定了这些疾病的临床预后。肺成纤维细胞、肝星型胶质细胞分别是肺、肝纤维化发生发展过程中的关键效应细胞。

肺病：如慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases)，是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，多与肺部对有害颗粒物或有害气体的异常炎症反应有关。其病程的恶化，与气道中中性粒细胞的数量增多有关。研究表明，在COPD急性加重期及稳定期IL-17水平显著升高，IL-17引起中性粒细胞增多，促进释放IL-6、IL-8，打破基质金属蛋白酶平衡，参与了COPD的发病，是引起肺内炎症细胞浸润及肺实质破坏的主要原因之一。