[发明专利]一种硝苯地平前体脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种硝苯地平前体脂质体，同时还提供了一种新的PEI‑STA聚合物，与DSPE‑PEG2000共同发挥协同作用，提高硝苯地平前体脂质体在肠道内的吸收效果；本发明与硝苯地平原料药相比明显提高了药物的溶解度50倍以上，光稳定性提高了2.53倍，便于储存运输。硝苯地平前体脂质体的药代动力学实验证明，提高了硝苯地平的生物利用度10.2倍可以提高硝苯地平溶解度、稳定性、生物利用度，并且可以延长硝苯地平在体内的清除时间，减少给药频率。是一种应用前景广阔的治疗高血压药物。

技术领域：

本发明公开一种硝苯地平前体脂质体，同时还提供了该药物的制备工艺，属于医学制药技术领域。

技术背景：

硝苯地平为淡黄色结晶粉末，无嗅无味，是治疗高血压的一种钙通道阻滞剂；但硝苯地平水溶性较差，口服生物利用度低，肝脏首过效应显著，体内清除周期短，给药频率高，个体差异明显，同时血浆药物浓度波动时会伴随不同程度的副作用，因此使用者常在最初几次服用时感到晕眩。常见的副作用有头痛、疲劳、咳嗽、呼吸急促、嗜睡、心动过缓等，严重时可导致血压急速下降、意识丧失、脑缺血梗死，心肌梗死，完全性心脏阻塞，甚至死亡。另外硝苯地平见光易分解，在暴露于紫外光时，会分解为亚硝基衍生物和硝基衍生物，不利于使用、储存。

硝苯地平在肠道内吸收存在两个主要障碍(1)肠道内存在亲水的粘液层，硝苯地平为疏水性药物，难以穿透肠道内的粘液层屏障，不容易被肠道吸收(2)如若将硝苯地平制成普通脂质体制剂，其虽然可以穿透粘液层，但是其穿透小肠上皮细胞屏障的能力较弱，提高硝苯地平生物利用度能力有限。

发明内容：

本发明公开了一种硝苯地平前体脂质体，可以提高硝苯地平溶解度、稳定性、生物利用度，并且可以延长硝苯地平在体内的清除时间，减少给药频率。

本发明还公开了上述硝苯地平前体脂质体药物的制备方法,能提高硝苯地平生物利用度充分发挥药效,减少副作用,延长作用时间。是一种应用前景广阔的治疗高血压药物。

本发明公开的一种硝苯地平前体脂质体，其特征在于由下述配比原料按重量份数比制成的：

HSPC 2-10份，脱氧胆酸钠0.2-3份，硝苯地平2-8份，聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)0.2-5份，DSPE-PEG2000为1-7份，喷雾干燥保护剂4-20份，其余为制剂辅料。

本发明所述的一种硝苯地平前体脂质体的制备方法，包括以下步骤：

1)合成聚乙烯亚胺连接的硬脂酸(PEI-STA)：

将分子量为600-70000聚乙烯亚胺1-8份、硬脂酸0.6-18份溶于二氯甲烷40-200份中，在1-14份EDCI及0.5-10份NHS的催化作用下进行缩合反应；

所述的聚乙烯亚胺-硬脂酸结构如下所示：

其中，R＝-COCH3(CH2)16或H；

每个聚乙烯亚胺聚合单元连接1-4个硬脂酸分子-COCH3(CH2)16；

2)按比例称取HSPC、脱氧胆酸钠、硝苯地平、聚乙烯亚胺连接的硬脂酸、DSPE-PEG2000，溶于300-3000份甲醇中超声至完全溶解形成脂相，快速注入3000-15000份的磷酸缓冲液中形成脂质体，加入喷雾干燥保护剂超声溶解，进行喷雾干燥得到硝苯地平前体脂质体。

本发明涉及的聚乙烯亚胺为一种聚氨基的水溶性高分子材料，无色或淡黄色黏稠状液体；本发明采用疏水性的硬脂酸修饰聚乙烯亚胺，将其改造成两亲性的材料，使其可以与脂质体膜材融合共同构建硝苯地平前体脂质体，由于PEI-STA的阳离子特性可以增强脂质体穿透小肠上皮细胞的能力，提高硝苯地平的生物利用度。