[发明专利]一种度洛西汀中间体的结晶方法

说明书

本发明公开了一种度洛西汀中间体(+)‑(S)‑N,N‑二甲基‑γ‑(1‑萘氧基)‑2‑噻吩丙胺草酸盐的结晶方法，该方法包括将(+)‑(S)‑N,N‑二甲基‑γ‑(1‑萘氧基)‑2‑噻吩丙胺和草酸在乙酸乙酯，甲苯或上述溶剂与水混合的体系中结晶；本发明还公开了上述结晶方法得到的新晶型。本发明结晶方法得到的颗粒度大，容易过滤且产品纯度高。

技术领域

本发明涉及一种度洛西汀中间体的制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀于2004年8月被批准用于治疗重度抑郁症，糖尿病周围性经痛，纤维肌痛和慢性肌肉和骨骼痛，化学名为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐，化学结构式如式II所示：

(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺(简称度洛西汀噻吩醚)的草酸盐是合成盐酸度洛西汀的关键中间体，结构式如式I所示：

US5362886报道度洛西汀噻吩醚草酸盐经游离后，再从N上脱去一个甲基，与盐酸成盐后得到盐酸度洛西汀。度洛西汀噻吩醚草酸盐的纯度直接影响后续盐酸度洛西汀成品的纯度。

WO2004/56795报道使用乙酸乙酯作为度洛西汀噻吩醚草酸盐的成盐溶剂，由于该方法制备的中间体结晶状态差，容易包裹异构体杂质，且母液残留较多，所以分离得到的异构体杂质含量高，特别是式III所示的异构体。另一缺点在于此方法制备的度洛西汀噻吩醚草酸盐结晶较细，过滤时容易堵塞滤布，导致过滤困难，严重影响生产。

WO201079404报道使用乙酸乙酯和甲醇的混合液作为结晶的溶剂，重复上述方法虽能有效去除异构体杂质，但其结晶颗粒较细，不易过滤，影响生产。而且度洛西汀噻吩醚中间体的合成工艺中，一般使用的溶剂为甲苯等非极性溶剂，而上述专利在草酸盐成盐过程中引用了新溶剂，对溶剂回收套用造成困难，从而增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的是提供(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐新的纯化方法，所述方法包括：

(a)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶，得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为乙酸乙酯或乙酸乙酯和水的混合物，其中所述的草酸使用摩尔量是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5当量以上；或(b)将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺和草酸在溶剂体系中结晶得到(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐，所述溶剂体系为甲苯或甲苯和水的混合物。

其中当使用乙酸乙酯和水的混合物作为溶剂体系时，水的体积含量范围为0.2％～10％。

方法(a)中草酸的使用摩尔当量优选是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1.5～2当量。

方法(b)中草酸的使用摩尔当量优选是(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的1～3当量。

结晶的具体的操作方法可选自：将(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的乙酸乙酯或甲苯溶液滴加至乙酸乙酯、甲苯或水溶解的草酸溶液中；或草酸固体直接或分批加入至乙酸乙酯或甲苯溶解的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺中；或水和乙酸乙酯混合液或水和甲苯混合液溶解草酸后滴加至乙酸乙酯或甲苯溶解的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺中。

根据上述方法得到的(+)-(S)-N,N-二甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺草酸盐可进一步根据现有技术提供的方法将其转化为度洛西汀或其酸式盐。