[发明专利]一种制备手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法

说明书

本发明提供了一种简单易行的酶催化合成(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)丙烷‑1‑醇新方法，该方法操作简单，条件温和，中间体无需分离，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。本发明的合成方法为，以化合物Ⅰ为原料，利用酮还原酶(KRED)对化合物Ⅰ进行不对称还原反应，得到的α‑卤代醇，无需分离直接在碱性条件下使α‑卤代醇闭环得到(1R,2R)‑1‑苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)，用四氢吡咯对化合物Ⅱ进行开环反应得到(1R,2S)‑1‑苯基‑2‑(1‑吡咯烷基)丙烷‑1‑醇。

技术领域

本发明涉及一种手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的制备方法，属于生物制药和生物化工技术领域。

背景技术

(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇(结构式)是一种广泛应用于不对称有机合成领域的手性配体。值得关注的是，此化合物已经作为手性催化剂成功应用于抗艾滋药物依非韦伦中间体的合成(J.Org.Chem.1998,63,8536-8543；EP0582455；WO9520389和WO9637457等)，并且实现了工业化生产。

(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇不仅本身就是一个很高效的手性配体，而且还能和其他配体组合成新的催化剂(Journal of Organic Chemistry,68(7),2540-2546；2003)。另外它还能通过简单的衍生化得到用途更广泛的双胺配体催化剂(Chemistry-A European Journal,2001,7(20),4368-4377；Tetrahedron:Asymmetry,2004，15(4),577-579)，该类化合物具有广泛的应用前景。然而，对于手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇这类具有重要价值的化合物，如何进行高效合成却缺乏必要的研究。

目前关于手性(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的合成路线报道主要是化学法(Chemical Communications,1994,(17),2009-10；J.Org.Chem.1998,63,8536-8543等)。此类方法需要使用价格昂贵的管制品去甲麻黄碱为原料，非常不经济，其合成路径如下所示：

WO2015063795A公开了一种以为原料，化学法制备(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇的方法。该方法利用还原剂还原反应条件苛刻，手性选择性较差，产生大量异构体副产物。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种简单易行的酶催化合成(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇新方法，该方法操作简单，条件温和，中间体无需分离，大幅度降低了生产的成本，适合大规模的工业化生产。

本发明的合成方法为，以化合物Ⅰ为原料，利用酮还原酶(KRED)对化合物Ⅰ进行不对称还原反应，得到的α-卤代醇，无需分离直接 在碱性条件下使α-卤代醇闭环得到(1R,2R)-1-苯基环氧丙烷(化合物Ⅱ)，用四氢吡咯对化合物Ⅱ进行开环反应得到(1R,2S)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)丙烷-1-醇。

所述化合物Ⅰ具有如下所示的结构：

所述化合物Ⅱ具有如下所示的结构：

本发明方法的路径为：

其中，酮还原催化不对称还原的反应为：