[发明专利]一种手性叔醇或叔醚类化合物的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种手性叔醇或叔醚类化合物的制备方法及应用；以消旋4‑取代‑4‑乙烯基‑1，3‑二氧戊环‑2‑酮类化合物为原料，在钯源与手性配体配位作用生成的钯配合物和硼化合物为催化剂催化下，与水或醇反应制得手性叔醇或叔醚类化合物。本发明提供的手性化合物是多官能化的手性叔醇或叔醚类化合物，可灵活方便地进行官能转化，将是制备手性药物及中间体的重要手性分子砌块。本发明提供的制备方法是钯和硼共催化的不对称羟基化和醚化反应，制备方法催化活性高，区域选择性和对映选择性高，反应条件温和，反应原料方便易得。

技术领域

本发明涉及化工技术领域的化合物的制备方法，具体涉及一种手性叔醇或叔醚类化合物的制备方法及应用。

背景技术

手性叔醇和叔醚是多种药物及具有生理活性的天然产物的重要结构单元。相对于制备手性仲醇和仲醚类化合物，构建手性叔醇和叔醚类化合物一直是不对称合成领域具有挑战性的课题。手性叔醇类化合物的不对称合成方法主要依赖于碳亲核试剂对酮类化合物的不对称加成反应(Shibasaki，M.；Kanai，M.Chem.Rev.2008，108，2853)。然而该反应通常需要活化酮羰基提供酮的亲电能力，而且为了得到高立体选择性酮羰基的两个取代基通常需要有较大的立体差异。对1，1-二取代烯烃类化合物的不对称双羟基化反应和环氧化反应是构建手性叔醇或叔醚类化合物的另一种可选择的方法(Kolb，H.C.；VanNieuwenhze，M.S.；Sharpless，K.B.Chem.Rev.1994，94，2483；Wong，O.A.；Shi，Y.Chem.Rev.2008，108，3958.)。然而为了得到高立体选择性1，1-二取代烯烃类化合物的两个取代基仍需要具有较大的立体差异。本申请人之前申请的专利CN103788056A，报道了手性1-取代-1-乙烯基乙二醇的制备方法，利用消旋4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊环-2-酮类化合物与甲醛反应得到手性4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊环类化合物，然后再通过水解得到手性叔醇类化合物。该方法虽然用到大宗化工原料甲醛为原料，但需要两步制备。

含有三唑的抗真菌类药物广泛应用于临床，如雷夫康唑、阿巴康唑、泊沙康唑等(Saksena，A.K.；Girijavallabhan，V.M.；Wang，H.；Liu，Y.-T.；Pike，R.E.；Ganguly，A.K.Tetrahedron Lett.1996，37，5657；Acetti，D.；Brenna，E.；Fuganti，C.；Gatti，F.G.；Serra，S.Tetrahedron：Asymmetry 2009，20，2413)。该类药物均含有手性叔醇或手性叔醚的结构单元。开发该类药物及其中间体的新方法具有重要的意义。

不对称烯丙基醚化反应是制备手性仲醚类化合物的重要方法(Hartwig，J.F.Allylic Substitution；University Science Books：Sausalito，CA，2010.)，但是该方法很难构建手性叔醇或叔醚类化合物。本申请人之前申请的专利CN103788056A，利用化合物III与甲醛反应得到手性4-取代-4-乙烯基-1，3-二氧戊环类化合物。该方法的反应历程如下式所示。钯催化剂与化合物III反应得到烯丙基钯中间体A，中间体A的氧负离子进攻甲醛得到中间体B，中间体B通过分子内的反应得到更加稳定的五元环化合物构建季碳手性中心。该方法的关键是作为亲电试剂的甲醛在钯催化下与化合物III反应，通过上述反应历程可以构建季碳手性中心。然而利用作为亲核试剂的水或醇在钯催化下与化合物III反应，直接构建叔醇或叔醚却很难实现，因为该反应很难进行区域选择性控制。Trost等利用乙烯基环氧乙烷为反应原料实现了烯丙基醚化反应构建了手性叔醚类化合物(Trost，B，M.；McEachem，E.J.；Toste，F.D.J.Am.Chem.Soc.1998，120，12702.)。但该方法使用的原料，乙烯基环氧乙烷类化合物不稳定，不利于反应的产业化应用。