[发明专利]一种达沙替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达沙替尼的制备方法。

背景技术

达沙替尼(Dasatinib)，别名Sprycel，是一种灰白至黄色固体的化学品。化学名称N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，分子量为488.01，结构式为：

达沙替尼为抗肿瘤药，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。

百时美施贵宝公司研究及公开的专利CN1980909，以2-氨基-3-氯-甲苯和2-甲基-3-氯-5-氨基嘧啶为原料合成中间体1和2，然后这两个中间体在NBS存在下环合生成N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺，再反应合成达沙替尼。该方法的产品收率较低，原料成本过高，同时部分原料没有工业化产品，所以大规模工业生产受到的限制很大；同样由百时美施贵宝公司研究及公开的专利CN1980909，4,6-二氯-2-甲基嘧啶先与N-羟乙基哌嗪反应，再与2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺反应合成达沙替尼，该方法最后一步是以醋酸钯为催化剂，BINAP为螯合剂，采用柱层析分离，生产成本高，工业化生产受限。目前，达沙替尼的制备方法仍存着部分不足，仍需研究改进，且百时美施贵宝公司所研发的产品为一水合物 T1H1-7，对其他晶型的达沙替尼产品的制备研发和应用现有技术鲜有公开。

发明内容

本发明的目的在于对现有材料进行改进，提供一种达沙替尼的制备方法，该制备方法制备工艺简单，产品产率高、纯度高，且所得的Form I晶型的达沙替尼稳定性好，且生物利用度与现有的T1H1-7晶型产品等效。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

一种达沙替尼的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺：通过2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺(SCR-2114)与4,6-二氯-2-甲基嘧啶(SCR-2115)反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(SCR-2116)；

(2)制备达沙替尼粗品：连接步骤(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺(SCR-2116)和N-羟乙基哌嗪(SCR-2117)合成达沙替尼粗品；

(3)精制达沙替尼：将步骤(2)所得的达沙替尼粗品和无水甲醇加入反应釜，搅拌，氮气置换，边搅拌边升温至回流，降温至59～63℃加入晶种，并在59～63℃下将物料搅拌均匀，然后采取匀速降温的方式降温，将温度降至5～10℃后，恒温搅拌，过滤物料，所得滤饼用适量甲醇淋洗后，滤饼采用梯度升温的方式进行干燥至恒重，即得到达沙替尼终产品。

发明人研究发现，达沙替尼的Form I晶型在影响因素试验60℃高温、RH75％高湿、4500Lux光照等条件下稳定，且在原料到片剂过程中也保持稳定；通过犬的相对生物利用度比较试验证明Form I晶型和已公开应用的T1H1-7晶型生物利用度等效，利用配对t检验计算，Form I晶型和T1H1-7晶型原料药 的AUC和Cmax之间的差异均无显著性意义(P>0.05)，且Form I晶型在甲醇溶剂中稳定，且在甲醇溶剂中反应得到产品各项质量检测结果都符合国家及企业自定质量标准，因此选择Form I晶型进行开发。

本发明的方法在重结晶精制达沙替尼的过程中，控制了加入晶种的温度在56～63℃，且采用匀速降温、梯度升温烘干的方式精制所得的终产品为Form I晶型的达沙替尼，且产品纯度高、产率高，所得产品经HPLC检测计算(HPLC峰面积归一化法)杂质量小于等于0.1％(即在HPLC检测中达沙替尼与杂志的峰面积比值≤0.1％)，产品收率大于等于65.9％。

在步骤(1)和步骤(2)过程相同的情况下，发明人对比两种精制过程中匀速降温和梯度升温烘干对终产物的影响，具体试验如下：