[发明专利]一种达沙替尼的制备方法

权利要求书

1.一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)制备N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺：通过2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶反应得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺；

(2)制备达沙替尼粗品：连接步骤(1)所得的N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪合成达沙替尼粗品；

(3)精制达沙替尼：将步骤(2)所得的达沙替尼粗品和无水甲醇加入反应釜，搅拌，氮气置换，边搅拌边升温至回流，降温至59～63℃加入晶种，并在59～63℃下将物料搅拌均匀，然后采取匀速降温的方式降温，将温度降至5～10℃后，恒温搅拌，过滤物料，所得滤饼用适量甲醇淋洗后，滤饼采用梯度升温的方式进行干燥至恒重，即得到达沙替尼终产品。

2.如权利要求1所述的一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(3)所得的达沙替尼终产品的晶型为Form I晶型，收率大于等于65.9％，杂质含量小于0.1％。

3.如权利要求1所述的一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中所用的溶剂为四氢呋喃，碱剂为叔丁醇钠，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺与4,6-二氯-2-甲基嘧啶的摩尔比为1.00:1.10～1.30，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺与叔丁醇钠的摩尔比为1.00:3.90～5.60，2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺与四氢呋喃的质量体积比为1.00:8.0～10.0，叔丁醇钠的加入时反应液的温度为-10～10℃。

4.如权利要求3所述的一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)为：室温下，将1.50kg 2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺、1.11kg 4,6-二氯-2-甲基嘧啶加入到50L反应釜中，加入13.35kg四氢呋喃，氮气保护,搅拌降温至-5℃～10℃，反应液温度保持在-5℃～10℃，分次向反应液中加入叔丁醇钠固体，叔丁醇钠固体的总量为2.13kg，加入方式为每20-30min加料一次，每次不多于总量的10％且最多不多于200g，加完后使反应液在-5℃～10℃下反应1～2h，将反应液后升温至10℃～30℃，搅拌反应液，至HPLC检测2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑酰胺/N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺的量低于1.5％，将反应液降温至-10℃～10℃，滴加浓度为4mol/L的盐酸，调节体系pH至6～7，滴加完毕后在-10℃～10℃继续搅拌1～2h，过滤，滤饼用适量水、甲醇洗涤，滤饼在50～60℃真空干燥，得到N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺。

5.如权利要求1所述的一种达沙替尼的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中所用的碱剂为三乙胺，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪的摩尔比为1.00:1.50～3.00，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和三乙胺的摩尔比为1.00:1.00～2.00。