[发明专利]一种3‑氨基‑4‑氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯的合成。

背景技术

3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯（CAS：850567-56-5）作为非常重要的医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。2014年Di Qiu等在J. Org. Chem.上报道了化合物1和目标化合物2的合成方法，产率分别为52%和74%。

发明内容

本发明的目的是提供一种3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法，主要解决现在合成方法步骤较多，产率较低的技术问题。

本发明技术方案为：一种3-氨基-4-氯苯基硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征是包括下步骤：第一步，在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的催化作用下，5-溴-2-氯硝基苯在1,4-二氧六环中和双联频哪醇硼酸酯回流反应得到化合物1，第二步，化合物1在乙醇和水的混合液中和氯化铵，铁粉回流反应，硝基被还原成氨基，生成目标化合物2。

合成线路如下：

。

第一步反应温度90-130℃，优选110℃；第一步反应时间为2-4小时，优选3小时，第二步反应温度80-130℃，优选105℃；第二步反应时间为1-3小时，优选2小时。

本发明的有益效果是：本发明合成方法设计的合成线路简单；在整个合成过程中，原料便宜，中间体和目标产物纯化简单，大大提高了反应中间体和目标化合物的产率。在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的催化作用下，化合物1的产率提高到92%；化合物1经过氯化铵和铁粉还原，得到化合物2，产率提高到94%，而且避免使用价格昂贵的钯碳催化剂。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向三口烧瓶中加入5-溴-2-氯硝基苯（11.8 g, 50.0 mmol）， 双联频哪醇硼酸酯（12.7 g, 50.0 mmol）， 醋酸钾（9.8 g, 100.0 mmol），1,4-二氧六环 （,120 mL）和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（1.8 g, 2.5 mmol）。 反应液氮气保护下110℃加热回流3小时。冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙酸乙酯（200 mL）溶解，过滤除去固体杂质，滤液用水（60 mL）饱和食盐水（60 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比 = 10:1），得到黄色固体，化合物1 （13.0 g, 45.9 mmol, 92%）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)： 1.35 (s, 12 H), 7.54 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H)；

步骤2：

向三口烧瓶中加入化合物1 （55.0 g, 190 mmol），乙醇 （500 mL），水（100 mL）和氯化铵（20.4 g，390 mmol）；室温搅拌下慢慢加入铁粉（49 g, 880 mmol）。反应液105℃加热回流2小时。冷却到室温，硅藻土过滤除去多余的铁；减压蒸馏除去乙醇，加入水（100 mL）和饱和碳酸氢钠水溶液（150 mL）。乙酸乙酯萃取 （200 mL x 3）;有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液 （150 mL）和饱和食盐水 （150 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。 滤液旋干得到黄色液体，化合物2 （45.5 g, 179 mmol, 94 %）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) 1.32 (s, 12 H), 3.98 (br, 2 H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H)。

实施例2：第一步反应温度90℃，反应时间为4小时，第二步反应温度80℃，反应时间为3小时；其余同实施例1。

实施例3：第一步反应温度130℃，反应时间为2小时，第二步反应温度130℃，反应时间为1小时；其余同实施例1。