[发明专利]一种6‑氯呋喃[3,2‑B]吡啶的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及到6-氯呋喃[3,2-B]吡啶的合成。

背景技术

6-氯呋喃[3,2-B]吡啶（CAS：1142192-61-7）作为价格昂贵的医药中间体，在制药行业中得到广泛应用。迄今为止，其相关的量化合成方法未见公开报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种6-氯呋喃[3,2-B]吡啶的合成方法，主要解决其缺少量化合成方法的技术问题。

本发明技术方案为：一种6-氯呋喃[3,2-B]吡啶的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，5-氯-3-羟基吡啶在水中，和碘、碳酸钠反应，反应液用1 M盐酸酸化，得到化合物1；第二步，化合物1在1,4-二氧六环和三乙胺混合液中，在双三苯基磷二氯化钯和碘化亚铜催化作用下，和三甲基乙炔基硅反应，生成化合物2；第三步，化合物2和四丁基氟化铵反应，生成呋喃环，得到目标化合物3。

合成线路如下：

。

第一步反应温度为室温，反应时间为4小时；第二步反应温度为30-60℃，优选45℃，反应时间为2-4小时，优选3小时；第三步反应温度为室温，反应时间为1小时。

本发明的有益效果是：本发明合成方法设计的合成线路简单；在整个合成过程中，原料和试剂便宜，中间体和目标产物产率高，易于纯化；填补了其合成方法上的空白。

具体实施方式

实施例1：

步骤1：

向250毫升三口烧瓶中加入5-氯-3-羟基吡啶（5.12 g, 39.7 mmol），碘（10.1 g, 39.7 mmol），碳酸钠（8.83 g, 83.3 mmol）和水（80 mL）。室温搅拌4小时后，加入1 M盐酸（120 mL），乙酸乙酯萃取（50 mL x 3）;有机相合并，用饱和食盐水（50 mL）洗涤，硫酸钠干燥，过滤。滤液旋干，粗产物在石油醚中重结晶，得到棕色固体，化合物1（9.11 g, 35.8 mmol, 90%）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 11.42 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.17 (m, 1H) ppm。 LC-MS (ESI): m/z 255.72 [M+H]⁺；

步骤2：

向100毫升三口烧瓶中加入化合物1（1.88 g, 6.27 mmol），三乙胺（12 mL）和1,4-二氧六环（12 mL）。在氮气保护下，分别加入三甲基乙炔基硅（1.15 mL, 8.15 mmol），双三苯基磷二氯化钯（132 mg, 0.188 mmol）和碘化亚铜（71 mg, 0.376 mmol）；反应液45℃时搅拌3小时。溶液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（正己烷:乙酸乙酯体积比= 15:1），得到橙色固体，化合物2 （1.33 g, 5.89 mmol, 94%）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): 8.51 (br s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 0.38 (s, 9H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 226.20 [M+H]⁺；

步骤3：

向100 毫升三口烧瓶中加入化合物2（6.0 g, 26.7 mmol)），二氯甲烷（60 mL）和四丁基氟化铵（12.8 g, 53.4 mmol）；室温下搅拌1小时。溶液旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离（石油醚：乙酸乙酯体积比 = 15:1），得到白色固体，目标化合物3（3.48 g, 22.7 mmol, 85%）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H) ppm。LC-MS (ESI): m/z 153.93 [M+H]⁺。

实施例2：第二步反应温度30℃，反应时间为4小时；其余同实施例1。

实施例3：第二步反应温度60℃，反应时间为2小时；其余同实施例1。