[发明专利]叔丁基7-羟基-7;8-二氢-4H-吡唑并二氮杂卓5(6H）羧酸酯的合成方法

说明书

本发明涉及叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5(6H）‑羧酸酯的制备方法，主要解决现有的合成工艺中产路线不完善率低，反应不易于控制，实验操作不便等技术问题，本发明以1,1‑二甲氧基丙烷‑2‑酮为起始原料，经过六步反应制备叔丁基7‑羟基‑7,8‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a][1,4]二氮杂卓‑5（6H）‑羧酸酯。反应式如下：，本发明获得产物二氮杂卓为许多药物合成的有用中间体或产品。

技术领域

本发明涉及叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并二氮杂卓5(6H）羧酸酯的合成方法，即叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的合成方法。

背景技术

叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯（MDL: MFCD28119049）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有重要应用，有极好前景。但目前暂无完整的合成路线报道。因此，开发一个便宜原料易得，操作方便，反应易于批量生产控制，总体收率适合的合成方法极具意义。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料便宜，操作方便，可以放大，六步较高收率叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ] 二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法。主要解决目前该化合物没有适于工业化制备方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种叔丁基7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a] [ 1,4 ]二氮杂卓-5（6H）-羧酸酯的制备方法，包括以下步骤：采用6步法合成，第一步，以1,1-二甲氧基丙烷-2-酮为起始原料通过二甲基甲酰胺二甲基缩醛得到(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮；第二步，(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮在水合肼条件下关环得到3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑；第三步，3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑通过甲酸可得到1H-吡唑-3-甲醛；第四步，1H-吡唑-3-甲醛与3-氨基丙烯还原胺化得到N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺；第五步，N-((1H-吡唑-5-基)甲基)丙-2-烯-1-胺通过Boc酸酐可得到叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯；第六步，叔丁基 ((1H-吡唑-5-基)甲基)(烯丙基)氨基甲酯通过间氯过氧苯甲酸氧化关环可得到叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯；

反应式如下：

上述工艺中，第一步：溶剂为二甲基甲酰胺二甲基缩醛，反应温度为100℃；第二步，溶剂为水合肼，反应温度为0-25℃，反应时间为16小时；第三步，溶剂为甲酸，反应温度为25℃，反应时间12小时；第四步：溶剂为甲醇；第五步，溶剂为甲醇；第六步，溶剂为二氯甲烷。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产的原料1,1-二甲氧基丙烷-2-酮，通过六步合成了叔丁基 7-羟基-7,8-二氢-4H-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-5(6H)-羧酸酯，节约了合成成本，并可大规模进行生产。

具体实施方式

(E)-4-(二甲氨基)-1,1-二甲氧基丁-3-烯-2-酮的合成

将14.8 Kg化合物 1 溶于14.9 Kg二甲基甲酰胺二甲基缩醛中。混合物100摄氏度磁力搅拌2小时。反应结束后真空浓缩得到20.4 Kg粗品化合物2 直接用于下一步。

3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑的合成