[发明专利]阿尔茨海默病老年斑纳米靶向磁共振诊断对比剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医学及诊断试剂领域，具体地指一种阿尔茨海默病老年斑 纳米靶向磁共振诊断对比剂及制备方法。

背景技术

长期以来，生物医学中阿尔茨海默病(Alzheimer Disease,AD)的诊断 只有依靠病理活检或尸检来确诊，但病理学活检接受度不高，而利用脑脊 液标志物来进行实验室诊断，则面临诊断准确性以及难以量化评估AD的 严重程度等问题。目前针对AD的治疗药物一直难以取得实质的进展，主 要原因在于当患者出现明显的临床症状时，疾病多数已经进入中晚期，往 往延误了患者的早期最佳治疗时机，以至于疗效均不理想。因此，只有采 用合理有效的方法早期诊断AD患者，才可以在早期进行可能有效的干预 治疗，这对于挽救千百万患者的生命和提高生活质量有着重要的社会和经 济意义。如何在AD发病的早期利用非创伤性方法来定性又定量的诊断AD， 一直是广大神经病学专家和研究者试图解决的难题，现代分子影像学的飞 速发展为早期诊断AD带来可能，利用磁性纳米颗粒特异性对老年斑进行 活体磁共振显像，是分子影像学与纳米技术交叉整合的热点和难点。本研 究组在前期研究中发现：将磁性纳米铁颗粒进行表面修饰，连接生物肽段 (Aβ₄₀肽段)特异性能与老年斑相结合的特性达到其靶向性作用，再连接 生物肽段(HIV-1Tat肽段)使之能够通过血脑屏障，实现对APP/PS1转基 因AD小鼠脑内老年斑的活体显像。然而Aβ₄₀肽段作为老年斑的主要成分， 但具有一定的毒性作用，同时其由40个氨基酸残基组成，其免疫原性相对 较大，同时空间结构上也会相对较大，不利于其通过血脑屏障。有研究表 明，Aβ₄₀肽段的不同区域，其功能不同，其中Aβ_25-35是Aβ₄₀肽段的主要毒 性部分，而Aβ_16-20则是Aβ₄₀肽段的主要结合部位。

在进一步的探索中，我们创新性地选择Aβ_16-20代替Aβ₄₀肽段来与老年 斑结合，不仅避开了毒性部分，还能降低免疫原性及空间体积，且Aβ_16-20分子量更小，合成费用更低。同时采用水向共沉淀法制备全新一代的超微 超顺磁性纳米颗粒(USPIO)，产物具有更好的生物相容性，且粒径分布更 窄，粒径更小。

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺陷，提供了一种阿尔茨海默病老年斑纳 米靶向磁共振诊断对比剂及制备方法，本发明选择Aβ_16-20代替Aβ₄₀肽段来 与老年斑结合，不仅避开了毒性部分，还能降低免疫原性及空间体积，且 Aβ_16-20分子量更小，合成费用更低。同时，本发明选用超微超顺磁性纳米颗 粒(USPIO)，产物具有更好的生物相容性，且粒径分布更窄，粒径更小。

为实现上述目的，本发明提供的一种阿尔茨海默病老年斑纳米靶向磁 共振诊断对比剂，所述诊断对比剂包括有效量的诊断物 Tat-PTD-USPIO-Aβ_16-20和生理可接受的水；所述诊断物 Tat-PTD-USPIO-Aβ_16-20由超顺磁性纳米氧化铁颗粒USPIO和负载在超顺磁 性纳米氧化铁颗粒上的两个短肽组成，且两个短肽分别人体免疫缺陷病毒 (HIV-1)的转录活化因子肽段(简称:HIV-1Tat肽段)和Aβ_16-20肽段，其中，转 录活化因子肽段的氨基酸序列为：GRKKRRQRRRPPQ，Aβ_16-20肽段的氨基 酸序列为：KLVFF。