[发明专利]4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4;5-b]吲哚及其制备方法

说明书

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4‑乙胺(2‑羧基)‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚及其制备方法，本发明以4,6‑三乙氧羰基‑1,3,5‑三嗪与2‑氨基吲哚为原料，发生反电子环加成反应得到中间产物，再经过酯基水解选择性脱羧、酰胺缩合反应制得目标产物，工艺简单、目标产物收率高，适合工业化生产，本发明所制备的4‑乙胺(2‑羧基)‑9H‑嘧啶并[4,5‑b]吲哚在治疗心血管疾病、肾病及糖尿病具有潜在的应用。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的制备方法。

背景技术

吲哚及其衍生物是一种在自然界广泛存在的生物碱。由于该类化合物具有多样的生物活性，所以多年来一直受到化学家及药物学家的广泛关注。在众多的吲哚衍生物中，9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚是许多功能小分子化合物的重要结构单元。另外，以9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚为碱基而合成得到的碱基扩展核苷，还被成功引入到寡聚核苷酸中，并被用作生物探针以研究DNA的空间结构和性能。关于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚类化合物的合成，现有的方法主要是通过在已有吲哚骨架上进行功能团化而得到，这不仅使反应底物的范围受到限制，而且提高了原料成本，不利于其在实际生产中得到应用。鉴于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚类化合物的重要性，进一步发展合成该类化合物高效、经济新方法具有重要的意义。

但是，目前报道的9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚类化合物的合成方法比较少，并且合成过程比较复杂，难度高，存在着诸多问题，如：(1)反应原料比较难得，需要通过多步的合成路径才能获得；(2)反应条件过于苛刻，反应温度太高，合成产率低等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单有效的4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚及其制备方法。

一种4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚，其分子式如下：

所述4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的制备方法，包括以下步骤：

(1)2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪与2-氨基吲哚反应得到中间体Ⅰ9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯，纯化中间体Ⅰ；

(2)中间体Ⅰ用碱性溶液溶解并加热至回流，冷却至室温，抽滤得到中间体Ⅱ；

(3)中间体Ⅱ用有机溶剂溶解，加入浓硝酸和浓硫酸的混合溶液，溶解并加热至回流，冷却至室温，然后催化还原得到中间体Ⅲ；

(4)将中间体Ⅲ在碱性溶液中与卤代乙烷进行取代反应，得到中间体Ⅳ；

(5)将中间体Ⅳ氧化得到4-乙胺(2-羧基)-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚。

优选的，在步骤(1)中，所述中间体的制备工艺为：取2,4,6-三乙氧羰基-1,3,5-三嗪溶于DMSO，N2保护，加热至50℃.搅拌下加入2-氨基吲哚，反应结束得到中间体Ⅰ嘧啶并[4,5-b]吲哚-2,4-二羧酸乙酯。

优选的，所述中间体Ⅰ的纯化工艺为：首先用H2O、二氯甲烷萃取三次，再用有机相依次水洗、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，Na2SO4干燥，回收溶剂得固体化合物，柱色谱分离，用石油醚-二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱获得黄色粉末。

优选的，在步骤(2)中，所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂的水溶液中的至少一种。

优选的，在步骤(2)中，所述加热回流的温度为80～100℃，回流时间为30～240min。

优选的，在步骤(3)中，所述加热回流温度为68～85℃，时间为20～100min。