[发明专利]一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种奈韦拉平新晶型H及其制备方法。

背景技术

奈韦拉平(Nevirapine)，化学名11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-B:2',3'-E][1,4] 二氮杂革-6-酮，其化学结构式为：

奈韦拉平由Boehringer Ingelheim研发的HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂，奈韦拉平与其 它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。1996.06.12日美国FDA批准上市，1997.12.23在瑞士 批准上市，1998.02.05欧洲EMEA批准上市。现已在全球52个国家上市。单用此药会很快产生 同样的耐药病毒。因此，奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。 对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇，应用奈韦拉平可预防HIV-1的母婴传播。对于预 防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。目前原研厂家片剂上市奈韦拉平无水晶型，混 悬液制剂上市的半水合物晶型。

近年来，陆续有文献报道奈韦拉平存在同质多晶现象，这是一些分子和分子配合物的特 性。单一分子，如奈韦拉平，可能产生许多晶型，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如 熔点、X射线衍射图等。最早报道奈韦拉平化合物是原研公司Boehringer Ingelheim的专利US 5366972，但该专利并未提到该化合物的晶型情况。实质上，重复该专利所述操作过程得到晶 型为：无水奈韦拉平晶型I。同时Boehringer Ingelheim于2000年公开专利WO 1999009990，报 道了奈韦拉平半水合物。专利US 20050059653于2005年公开了奈韦拉平FormⅡ及FormIII。 专利WO2011073907于2011年报道了奈韦拉平亚稳态晶型Form IV。

众所周知，原料药产品的质量对于制剂产品的生产和疗效具有决定性的作用，通过不断 的发现优良的药物提纯方法对于提高产品质量有着重要的意义。通过专利和文献分析可以发 现，奈韦拉平在合成过程中高温反应较多，产品的纯度和色素杂质影响较大，为了提高产品 质量，往往采用多次结晶、活性炭吸附等手段进行提纯。其中原研US5366972化合物专利使 用乙酸乙酯和环己烷结晶，再用二氯甲烷重结晶。原研专利EP 91117599使用异丙醇结晶，再 用吡啶和水重结晶。专利CN102167699公开使用甲醇和水重结晶，并利用活性炭进行脱色。 专利CN102887898则使用有机溶剂对产品进行重结晶多达三次，并利用脱色剂脱色等。

上述多种专利均体现了奈韦拉平粗品精制过程中所存在的问题，利用混合溶剂多次重结 晶，溶剂回收利用相当困难，产品重结晶次数多、损失大，工艺复杂；使用脱色剂将产生大 量难以处理的固废，同时脱色剂在吸附色素杂质的同时也会吸附产品，降低精制收率。

本发明在研究奈韦拉平结晶过程中，发现奈韦拉平与二甘醇二甲醚可以通过分子间的氢 键作用形成一种新的晶体形式，该晶体呈规则的八面体形态，该晶体在成核生长的过程中能 够有效的避免色素和其他杂质的进入，具有优异的纯度和极高的流动性。本发明中所指出的 新晶型H具有稳定性高，流动性好等特点，同时该晶体形式的制备具有方法简单、除杂效果 好、重现性好等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。

发明内容

本发明的发明人在研究过程中发现了不同于现有文献报道的奈韦拉平的新晶型H，该奈 韦拉平新晶型H具有稳定性好，流动性好，并且其制备方式简单，除杂效果好，具有重现性。

所述的奈韦拉平新晶型H的具有如下特征：

一种奈韦拉平的新晶型H，其X-射线衍射图谱(XRPD，使用Cu-Ka辐射)在2θ角为 7.0°、9.2°、11.2°、12.1°、13.1°、13.8°、15.2°、18.3°、21.1°和24.2°±0.2°处 有特征峰。

进一步的，该奈韦拉平的新晶型H使用Cu-Ka辐射，其以衍射特征峰的位置(2θ，以度 表示)、晶面间距峰的相对强度(I，以百分比％表示)表示的X-射线粉末衍射图谱参数如下表 1。

表1奈韦拉平新晶型H的X-射线粉末衍射图的特征峰参数

也包含衍射特征峰的2θ角度符合误差范围在±0.2°以内的晶体。

本发明所述的奈韦拉平的新晶型H的DSC图谱中在130℃、245℃附近有两个明显的吸 热峰；

本发明所述的奈韦拉平的新的溶剂化物晶体形式中二甘醇二甲醚与奈韦拉平摩尔比例为 1：4；