[发明专利]一种药物中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种药物中间体的合成方法，一种制备(2S,3R)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的方法。所述方法包括将化合物(2R,3R)‑2‑氨基‑3‑羟基‑3‑(4‑甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(II)在有机溶剂中，与醛和拆分剂加热反应后，冷却过滤，再于溶剂中经碱游离得到目标产物式I的化合物。本发明的方法产物收率高，工艺简便，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及一种(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。

背景技术

(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)是甲砜霉素(Thiamphenicol)和氟甲砜霉素(Florfenicol)等药物的关键手性中间体，简称d-乙酯。其结构式如下：

美国专利US3927054A叙述了从外消旋的苏式2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯经过d-酒石酸拆分得到所需的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)，但因为是传统的化学拆分，因此理论收率就小于50％。

文章(J.Agric.Food Chem.,2013,61(1),pp 157–166)披露了以外消旋的苏式2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯为原料，经过Novezyme 435酶的拆分，最终得到ee值为35.13％的产品。

专利CN101265220A报道了以L-苏式-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯为起始原料，经过酰化、环化羟基翻转、氨基构型翻转、水解得到所需的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)，此路线较长，且在碱作用的氨基构型翻转这步翻转并不彻底。

上述文献报道的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)普遍收率不高，而且手性选择性差，工艺操作复杂，不利于工业化生产，因此，本领域需要开发一种工艺操作简单、收率较高的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯(I)的合成方法。

本发明合成方法的路线如下方所示：

本发明以式II化合物为原料，合成的具体步骤为：

将式II化合物在有机溶剂中与醛和拆分剂加热反应后，冷却过滤，将滤渣于溶剂中经碱游离而得到式I化合物。

优选地，将式II化合物、醛和拆分剂与有机溶剂混合，加热回流并缓慢降温至室温，过滤，将滤渣加入水中，并加入碱将pH调节至7～9，而后冷却、过滤而得到式I化合物。

优选地，式II化合物与所用醛的摩尔比为1:(0.02～1)；优选为1：(0.05～0.5)。

优选地，式II化合物与所用拆分剂的摩尔比为1:(0.5～1.5)；优选为1:(0.8～1.2)。

优选地，式II的化合物与有机溶剂的比例为1mmol:(1mL～100mL)，更优选为1mmol:(1mL～5mL)。

优选地，所述醛选自水杨醛及其衍生物，优选包括水杨醛、5-硝基水杨醛、3-甲基水杨醛和邻香草醛中的一种或多种，更优选为水杨醛或5-硝基水杨醛。