[发明专利]具有肿瘤血管靶向性的多肽、分子探针及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了具有肿瘤血管靶向性的多肽、分子探针及其制备方法和应用，属于诊断显像剂技术领域。所述多肽具有如序列表Seq ID No.1所示的氨基酸序列。单光子或正电子分子探针具有如X‑N‑G所示的结构；其中X为所述单光子显像核素或正电子显像核素，N为双功能螯合剂，G为所述的多肽。荧光分子探针具有如X‑G所示的结构；其中X为所述荧光核素，G为所述多肽。改性的多肽能够明显降低腹部本底，提高图像对比度，所得分子探针制备简单、价格便宜以及较高靶/非靶比值的优点。

技术领域

本发明属于诊断显像剂技术领域，具体涉及具有肿瘤血管靶向性的多肽、分子探针及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的疾病，癌症的早期诊断和治疗可以减轻患者痛苦和精神、经济负担，争取让癌症患者早日康复。目前，大多数用于诊断与治疗的靶向药物为单克隆片段，其肿瘤穿透能力差，不能特异地被单核巨噬细胞系统捕获。而多肽具有量小，免疫原性低，良好的组织穿透能力和肿瘤组织亲合力高，靶向药物的研究一直是肿瘤诊断和治疗的热点。

1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，肿瘤血管不仅可向肿瘤提供充足的营养，同时也是肿瘤细胞恶性生长和转移的重要条件。膜联蛋白A1(annexin A1，Anxa11)是膜联蛋白超家族中的一员，它参与细胞信号转导、分化及凋亡等多种重要的生命过程。Anxa1是肿瘤新生血管特异的标志物，是EGFR的底物，可以特异性调节MAPK/ERK信号传导通路，同时作为PLA2的抑制剂等参与信号转导、细胞凋亡、钙离子通道的形成等众多生理过程，其在肿瘤组织及癌前病变中表达明显高于在相应的正常组织中的表达，其与肿瘤的发生、发展、诊断及治疗密切相关。

糖模拟肽(carbohydrate mimetic peptide，CMP)，是一短序列肽分子，能模拟生物大分子或细胞表面复杂的糖结构，常用于替代糖分子进行诱导免疫反应制备特异性抗体。CMP分子小，血浆清除快，在药代动力学方面极具优势，备受研究者青睐，现在也多用于筛选受体或抗体的特异性高亲和力配体。如能筛选出一种与肿瘤新生血管特异性结合的CMP，将有较高应用前景。例如，Shingo Hatakeyama等在研究糖模拟肽的过程中，发现了一个名为IFLLWQR的七肽片段，要求所述糖模拟肽不仅能有效靶向肿瘤血管，而且还不能在机体中引起免疫反应，同时还要克服多肽在体内易代谢的缺点，另外为了方便显像还要利于核素标记。而现有技术中还没有公开一种有效针对肿瘤血管的糖模拟肽。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供具有肿瘤血管靶向性的多肽，所述多肽能明显解决在体内不易代谢的问题，同时有利于核素标记，具有明显改善分子探针体内药代性能的特点。

本发明的目的还在于提供具有肿瘤血管靶向性的分子探针，所述分子探针能有效提高体内药代性能，降低腹部本底，提高图像对比度，具有较高靶/非靶比值的优点。

本发明的目的还在于提供具有肿瘤血管靶向性的分子探针的制备方法和应用，制备简单、耗时短、标记率高的特点。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了具有肿瘤血管靶向性的多肽，具有如序列表Seq ID No.1所示的氨基酸序列。

本发明提供了一种具有肿瘤血管靶向性的单光子或正电子分子探针，具有如X-N-G所示的结构；其中X为所述单光子显像核素或正电子显像核素，N为双功能螯合剂，G为所述的多肽。

优选的，所述双功能螯合剂为与异硫氰基定位结合和/或与羟基定位结合的双功能螯合剂。

优选的，所述双功能螯合剂包括p-SCN-Bn-NOTA、p-SCN-Bn-NODA、p-SCN-Bn-DOTA、DOTA-NHS和p-SCN-Bn-DTPA中的一种或几种。

本发明还提供了所述单光子或正电子分子探针的制备方法，包括以下步骤：