[发明专利]一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，更具体地，涉及一种截短侧耳素类抗生素及其制备方法和应用。

背景技术

截短侧耳素(Pleuromutilin)是一种三环二萜类广谱抗生素，属二萜烯类。对革兰氏阳性菌和支原体有强抗菌活性，其抗菌机理是通过与细菌核糖体50s亚基的位点结合，抑制肽基转移，阻断核糖体50s亚基的合成。

1951年Kavanagh等首先发现、定义并分离Pleuromutilin。随后新型兽用衍生物泰妙菌素(Tiamulin)和沃尼妙林(Valnemulin)的成功研发，预示着妙林类化合物良好的应用开发前景。

瑞他妙林(Retapamulin)由葛兰素史克公司开发，2007年4月通过了美国FDA审批，其分子结构式如图1所示，主要用于治疗脓疱症以及继发性感染损伤。作为FDA批准的近二十年来第一个新的局部应用的抗菌药物，其优点在于能有效抑制耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和产脓链球菌，在一定程度能解决日益严重的细菌耐药性问题。Retapamulin对临床常见抗菌药如苯唑西林、红霉素、莫匹罗星等在内的多种耐药菌均具有良好的抗菌活性，他们还发现瑞他妙林与传统抗菌药相比，更不易引起金黄色葡萄球菌的耐药性。

由于截短侧耳素类化合物的作用机制与目前临床广泛应用的抗生素不同，故针对截短侧耳素类抗菌药的耐药菌尚不多见。与以青霉素、头孢菌素、沙星类抗菌药，基于同一母核开发成功的药物动辄数十种相比，基于截短侧耳素仅成功开发三种抗菌药，目前截短侧耳素类抗生素的制备方法存在使用的材料昂贵，反应条件剧烈、合成路线繁琐、生产周期长、产品收率低以及纯度低等缺点。因此，针对传统制备方法的不足，提供了一种截短侧耳素类抗生素的优化制备方法显得十分必要。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。该方法是以截短侧耳素为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代合成对中间体对甲苯磺酰化截短侧耳素，中间体再与二氨基苯硫醇侧链的巯基发生反应，合成得到目标化合物。该方法精简合成路线，具有生产周期短，生产成本低，操作简便，产品收率较高、纯度高，合成路线简单等优点。

本发明的另一目的在于提供一种上述方法制备的截短侧耳素类抗生素。该截短侧耳素类抗生素具有新颖的结构和较强的抗菌活性。

本发明的再一目的在于提供一种含有上述截短侧耳素类抗生素药物及其应用。

本发明的目的通过下述技术方案来实现：

一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，包括以下具体步骤：

S1.将截短侧耳素溶于有机溶剂，形成截短侧耳素溶液，在冰浴的条件下，将碱溶液滴加到截短侧耳素溶液中，调节溶液的pH值至12～13，在室温条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素；

S2.在保护气氛下，将对甲苯磺酰化截短侧耳素溶解在有机溶液中，加入冷却的碱性溶液和二氨基苯硫醇的混合液，在室温下进行反应；

S3.将步骤S2所得溶液加入苄基三乙基氯化铵(TEBAC)催化剂，经75～85℃加热回流反应，反应结束后用萃取溶剂萃取分出油相，经洗涤、干燥、旋转蒸发后，得截短侧耳素类抗生素粗品；

S4.将截短侧耳素类抗生素粗品用有机溶剂溶解后加入硅胶粉混合，自然干燥后用柱层析提纯，得到截短侧耳素类抗生素。

优选地，步骤S1中所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述碱溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱溶液的浓度为20～30mol/L；所述反应的时间为2～3h。

优选地，步骤S1中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或苯。

优选地，步骤S2中所述保护气氛为氮气、氦气、氖气或氩气；所述碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯或碳酸钠；所述碱性溶液的浓度为9～11wt.％，所述碱性溶液和二氨基苯硫醇的体积比为1：0.021～0.027。

优选地，步骤S2中所述有机溶液和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为100～103：1，所述二氨基苯硫醇和对甲苯磺酰氯化截短侧耳素的摩尔比为1～1.3：1；所述有机溶液为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。