[发明专利]一种利用微流场技术连续流合成α-酮酰胺的方法

说明书

本发明公开了一种利用微流场技术连续流合成α‑酮酰胺的方法。它包括如下步骤：(1)将α‑甲基苄醇，胺类化合物，缚酸剂，催化剂，2,2,6,6‑四甲基哌啶氧化物，苯系溶剂按一定比例混合，得到非均相溶液；(2)将步骤(1)中得到的非均相溶液边搅拌边和氧气同时泵入微反应装置中反应，反应结束后收集流出液，经后处理得到α‑酮酰胺。本发明利用的反应器比表面积大，传热、传质能力强，安全性高；本发明的反应体积小、反应停留时间短，反应快速，收率高；本发明可实现连续生产，设备、能源损耗低，有较好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种利用微流场技术连续流合成α-酮酰胺的方法。

背景技术

α-酮酰胺是很多药物、天然产物的核心骨架结构，在有机合成、药物合成、生物化学、高分子材料、天然产物等方面具有重要作用。在有机合成方面，α-酮酰胺可以转化为α-氨基酸、β-内酰胺、α-羟基酸和杂环化合物。酰胺键在医药领域是最基础的官能团之一，根据统计约四分之一的药物中含有酰胺键，因此α-酮酰胺在生物医药方面具有重要意义。在生物化学领域，酰胺键通常表现为蛋白质分子内的肽键的关键结构单元，它是由两分子氨基酸脱水反应而来。酰胺键作为基本结构单元链接多个氨基酸分子进而生成肽和蛋白质。作为生物活性物质，α-酮酰胺也是细胞因子抑制剂、环氧化物水解酶抑制剂或酶作用底物。

传统的合成α-酮酰胺的方法中，大部分使用的是铜盐金属催化剂。且已有的常规反应釜合成方法中存在难以解决的问题，例如反应起始原料不易得、反应条件要求苛刻、步骤繁琐不易操作、产率不高、耗时长、不环保等。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种利用微流场技术连续流合成α-酮酰胺的方法，以解决现有技术问题存在的反应步骤繁琐不易操作、耗时长、产率不高、副反应不可避免等问题。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

1一种利用微流场技术连续流合成α-酮酰胺的方法，包括如下步骤：

(1)将α-甲基苄醇类化合物(I)，胺类化合物(II)，缚酸剂，催化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和苯系溶剂混合，得到非均相溶液；

(2)将步骤(1)中得到的非均相溶液边搅拌边和氧气同时泵入微反应装置中进行反应，反应结束后收集流出液，经后处理得到α-酮酰胺(III)；

其中，R1选自氢原子、甲基、乙基、卤素、酰胺、三氟甲基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、氰基或硝基；R2选自甲基、乙基、卤素、酰胺、三氟甲基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、氰基或硝基；所述卤素选自氟、氯、溴或碘；

优选的R₁选自氟、溴、甲氧基，R₂选自氰基、溴、甲酸甲酯基、酰胺、硝基。

步骤(1)中，所述缚酸剂为吡啶；所述催化剂可为三氯化铁、溴化铜、溴化亚铜、醋酸铜、硫酸铜等，优选的为三氯化铁，三氯化铁价格低廉；所述苯系溶剂选自甲苯、对二甲苯或氯苯中的一种或多种，优选的为甲苯。

步骤(1)中，所述α-甲基苄醇类化合物、胺类化合物和缚酸剂的摩尔比为1:1:1.5～1:3:2.8；α-甲基苄醇类化合物、催化剂与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1:0.02:0.02～1:0.28:0.26，α-甲基苄醇类化合物在苯系溶剂中的浓度为0.4～0.67mol/L。步骤(2)中，所述氧气的纯度在99.999％以上，在1个大气压下，所述氧气的流速为0.15～1L/min。在本发明的实施例中，氧气为市售钢瓶装高纯氧，纯度在99.999％以上；所述氧气的流速为0.15～1L/min，所述流速为气体流量计显示流速，即为标准状态下1atm下的气速，若反应器中压力为Natm，则气体真实流速约为1/N显示流速，又因为气体存在溶解及反应消耗掉的情况，本发明中所述反应时间均为粗略时间。