[发明专利]一种具有光学活性的α‑甲基苄胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，更具体涉及一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法。

背景技术

α-甲基苄胺是一种有机化工原料，由于它具有R(+),S(-)两种光学活性异构体，分别用于医药、农药的光学异构体的拆分及合成，因此受到重视。如R(+)-α-甲基苄胺用于抗菌素磷霉素的合成，S(-)-α-甲基苄胺用于依托咪酯及盐酸左卡巴斯汀等的合成。关于光学活性的α-甲基苄胺的合成有多种工艺，报道最多的是对混旋α-甲基苄胺进行光学拆分，具体涉及到加一种酸或者酸酐与α-甲基苄胺成盐，利用混旋体中R(+)、S(-)与酸成盐在特殊溶剂中溶解度的差异进行分离，然后加碱水解游离出R(+)或者S(-)-α-甲基苄胺，如GB1122050采用樟脑磺酸，SE496998采用酒石酸，JP61134344采用2-苯基丙酸，JP8076844采用月桂酸，PE2854069采用N-取代丁二烯酰胺酸，US3576854采用丁二酸酐。少数方案采用苯乙酮与氨进行手性合成而得，亦有采用α-甲基苄胺与酰化剂形成酰胺生物水解得到R(+)-α-甲基苄胺。

上述主要存在的问题和通常碰到的困难是：如果酸或酸酐结构复杂，价格肯定昂贵；如果酸或酸酐结构简单，一定水溶性强，回收难、消耗大、污染环境。

发明内容

本发明的目的是在于提供了一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，方法易行，操作简便，原料价格便宜，谷氨酸是两性化合物，既溶于酸，也溶于碱，且在水中溶解度小，利于回收。尤其重要的是谷氨酸无毒且极易生化降解，不污染环境，因此选用它作为α-甲基苄胺的拆分剂优点十分突出。

为了实现上述的目的，本发明采用以下技术方案：

一种具有光学活性的α-甲基苄胺的合成方法，其步骤是：

1)将混旋α-甲基苄胺加溶剂混旋或溶解，再加拆分剂(L+谷氨酸)，搅拌升温50～80℃溶解，过滤，滤液升温溶解，补加溶剂，降温到溶液出现混浊，加晶种结晶。降温(0-25℃)分离出具有光学活性的R(+)-α-甲基苄胺盐，母液回收溶剂后得含75％左右S(-)-α-甲基苄胺水溶液(用于拆分S(-)-α-甲基苄胺)

2)将盐溶于水中加碱中和游离出R(+)-α-甲基苄胺，分去水层，有机层分馏，即得R(+)-α-甲基苄胺纯品。

进一步，所述溶剂为乙醇、甲醇、苯等其中的任意一种。乙醇毒性小，适用于药品；其次是甲醇，价格便宜，毒性中等；苯毒性大，不适用药品。纯乙醇对R(+)-α-甲基苄胺盐溶解度太小，因此使用含水乙醇，含水量25％～30％。含水量太小，溶剂使用量大，不经济，也不利于回收套用；含水量太大，收率低，同样不经济。乙醇使用量与乙醇含水量有关，如含水28％1.10～1.2倍α-甲基苄胺的含水乙醇。

所述的溶解温度以基本溶解为适宜，一般78－82℃左右，热滤掉少量杂质。

所述的溶解热滤后再补加2～2.2倍无水乙醇或95％乙醇以降低盐溶解度。

所述的补加乙醇后降温到40℃，溶液略显浑浊时加晶种，晶种量为α-甲基苄胺1％，以加入晶种后不溶为适宜。

所述的缓慢搅拌降温到0℃左右(-5℃～5℃)，结晶2小时，分离。

所述的采用95％(w/w)酒精洗涤至取样检测(HPLC)含量合格，使用α-苯乙胺重量一倍酒精洗涤。

所述的中和采用液碱，碱浓度以35％～40％为适宜。浓度太低会损失物料；浓度太高，盐难溶，影响分层。液碱用量为R(+)-α-甲基苄胺谷氨酸盐理论量2倍当量。

所述的中和分层后，有机层(上层)常压分馏至100℃，完全回收乙醇，然后加入适量(产品量的50％)带水剂(如甲苯、环己烷、苯等其中的任意一种)共沸带水，然后经4块理论塔板分馏柱常压或减压(0.08Mpa)分馏得R(+)-α-甲基苄胺纯品(含水量≤0.2％，GC含量≥99.5％，纯度(HPLC)≥99％(手性柱)，α_D²⁰≥39°)。

采用L+谷氨酸做拆分剂。

本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：

1)谷氨酸价格便宜，具有两性，溶于酸、碱水溶液，在水中溶解度较小，便于回收。

2)谷氨酸性质稳定，经反复使用光学活性不降低(不易消旋)。

3)谷氨酸是食品，无毒且易于生物降解，不污染环境。

4)采用谷氨酸拆分后的母液富积S(-)-α-甲基苄胺，可直接用于制备S(-)-α-甲基苄胺。

5)使用谷氨酸拆分收率高，拆分收率高达85％以上(使用苯作溶剂收率高达95％以上)。