[发明专利]两种二核含钆磁共振成像对比剂及其制备与应用

说明书

本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及两种二核含钆磁共振成像对比剂及其制备与应用。两种对比剂是分别在两个醛基基团上连接上两个DOTA‑NHNH₂基团，再与顺磁性金属离子Gd³⁺螯合而得到的，其结构式如图所示。本发明的含钆磁共振成像对比剂是一类含苯基取代基团的非离子型磁共振成像对比剂，因引入了疏水基团从而增强了亲脂性能，对肝脏成像具有选择性。该两种二磁共振成像对比剂总的弛豫效率分别达到17.3mM^‑1s^‑1和11.1mM^‑1s^‑1。

技术领域

本发明涉及磁共振成像领域，具体涉及两种二核含钆磁共振成像对比剂及其制备与应用。

背景技术

自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging， MRI）以来，磁共振成像技术以其无创、无痛苦、精确定位与近似解剖图谱般的图像显示等特点受到科学界的高度重视，并在医学领域不断扩展，已成为影像学检查中最重要的医学影像设备之一。但是磁共振成像的分辨率在某些情况下达不到临床要求，为增强成像效果需要在进行磁共振检查之前给予磁共振对比剂。据文献报道，目前临床MRI中，超过35%的MRI检查需要使用对比剂。其中，钆类磁共振成像对比剂临床应用最为普遍。截止目前，美国FDA已经批准的钆类磁共振对比剂共有九种，可大致分为两大类，一类是以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子，一类是以DOTA为钆离子螯合基团的环状分子。

目前临床使用的对比剂大部分为非特异性细胞外液间隙对比剂，它们在脑部成像效果较好，同时也可用于血管成像，但无靶向性。Gd-BOPTA 和 Gd-EOB-DTPA因含有亲脂性的芳基基团，是两种具有肝靶向的磁共振对比剂，它们均属于以DTPA为钆离子螯合基团的链状分子。但研究显示，链状分子对比剂比环状分子对比剂的热力学稳定性和动力学稳定性差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化，也更容易在病人脑部发生钆离子沉积。

因此，开发毒性更低的环状分子对比剂以及具有器官靶向性的对比剂，是目前磁共振成像对比剂的研究热点。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中的链状分子对比剂热力学稳定性和动力学稳定性相对较差，更容易导致部分病人的肾源性系统性纤维化以及在病人脑部发生钆离子沉积的问题，同时，也是为了解决现有技术中的大部分对比剂无器官靶向性的问题，从而提供两种毒性更低的具有器官靶向性尤其是肝靶向性的环状分子对比剂及其制备方法。

两种二核含钆磁共振成像对比剂，其结构式如图所示：

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所述的两种二核含钆磁共振成像对比剂，其特征在于结构上含有两部分，一部分能够增强磁共振成像效果，其结构如图所示：

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一部分为含苯环的亲脂性基团，其结构如图所示：

；

所述的两种二核含钆磁共振成像对比剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

其中，R= 或；

（ⅰ）圆底烧瓶中依次加入化合物1和二甲醛2，再加入甲醇溶解，加热回流，TLC 监测反应进程，反应结束后，静置冷却，过滤，蒸除溶剂得产物粗品，经重结晶得到化合物3；

（ⅱ）氮气保护下，圆底烧瓶中将化合物3溶于二氯甲烷中，再加入三氟乙酸，室温下搅拌反应48 h，反应结束后，减压蒸除未反应的三氟乙酸，重结晶得产品4；