[发明专利]一种制备盐酸左氧氟沙星的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种制备盐酸左氧氟沙星的方法。

背景技术

氟喹诺酮类药物以高效、抗菌谱广、低毒的特性，在临床抗感染治疗方面取得了巨大的成功。盐酸左氧氟沙星的化学名称为(s)－(－)－9－氟－2，3－二氢－3－甲基－10－［4－甲基－1－哌嗪基］－7－氧代－7－氢吡啶并［1，2，3－de］［1，4］苯并恶嗪－6－羧酸盐酸盐。

目前，国内工业化生产左氧氟沙星主要是以(2，3，4，5)－四氟苯甲酸为原料经酰氯化后与N，N－二甲氨基丙烯酸乙酯偶联、经L－氨基丙醇置换、环合、水解后与N－甲基哌嗪缩合精制而得。2005年《高校化学工程学报》第5期19卷公开了一种左旋氧氟沙星合成的新工艺（顾海宁等.左旋氧氟沙星合成的新工艺研究[J].高校化学工程学报，2005，19(5)：708-711.），经7步制得左氧氟沙星，总收率为52．3%。然而，文献报道的合成工艺还具有诸多缺陷，具体如下：（1）第一步不分离三乙胺盐酸盐，直接进入第二步，产生废水中将同时含有三乙胺盐酸盐和二甲胺醋酸盐；（2）第二步甲苯采用干燥剂干燥，会产生固废；（3）第三步采用碳酸钾、甲苯体系，由于碳酸钾无机盐在甲苯中溶解性太差，反应不甚理想，收率不稳定，反应结束后盐和产品同时析出，增加后处理工作量和三废；（4）第四步没有具体介绍。第五步为左氧主环酸和N-甲基哌嗪在DMSO中反应，DMSO作为溶剂，沸点过高，增加回收能耗；（5）最后左氧氟沙星粗品用95%乙醇精制，整体工艺会产生大量的用于洗涤的工业废水和无法回收利用的盐类，环保和经济性较差。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种制备盐酸左氧氟沙星的方法，生产成本低，产品收率高、质量好，绿色经济环保，三废排放量少，同时实现大部分副产物有效分离回收利用，便于工业化生产等优点。

技术方案：本发明提供了一种制备盐酸左氧氟沙星的方法，包括以下步骤：

（A）3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯制备，包括以下步骤：

1）将N,N二甲氨基丙烯酸乙酯、三乙胺和甲苯加入到反应装置，于搅拌条件下加热到50-60℃；

2）滴加1-1.1当量的四氟苯甲酰氯/甲苯的溶液1-2h；

3）保温2-4h后小时，冷却并过滤；

4）滤液升温到40-60℃；

5）滴加1-1.1当量的L-2-氨基丙醇30min；

6）升温到90℃后保温0.5-1.5h；

7）水洗2-3次，甲苯相分层后旋干脱水，得3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯；

（B）左氧主环酸制备，包括以下步骤：

1）将步骤（A）中获得的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯用N,N-二甲基甲酰胺溶解；

2）将碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺加入到反应装置，加热到100-150℃，向反应装置中滴加步骤1）中的3-（2-羟基-1-甲基-乙胺基）-2-（2,3,4,5-四氟苯甲酰）-丙烯酸乙酯的N,N-二甲基甲酰胺溶液2-4h；

3）保温2-4h后，趁热过滤；

4）向滤饼中加入醋酸水溶液，于搅拌条件下滴加硫酸；

5）加热到回流，保温1-3h；

6）冷却到室温后过滤；

7）水洗滤饼后干燥，得左氧主环酸；

（C）盐酸左氧氟沙星制备

1）将步骤（B）获得的左氧主环酸和水投入到反应装置中，搅拌条件下加热到100-120℃，滴加左氧主环酸2-2.5当量的N-甲基哌嗪，保温10-15h；

2）冷却至70-80℃后后减压蒸馏回收水和N-甲基哌嗪；

3）加入乙醇，于搅拌条件下加入盐酸加热回流1-3h；

4）冷却到室温后过滤，得盐酸左氧氟沙星。