[发明专利]多晶型

说明书

本申请是申请日为2007年4月30日、中国申请号为201210269949.2、发明名称为“多晶型”的发明申请的分案申请；中国申请号为201210269949.2的申请是申请日为2007年4月30日、中国申请号为200780016135.5、发明名称为“多晶型”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及DPP-IV抑制剂的多晶型晶体变体、其制备方法及其在制备药物中的用途。

发明背景

酶DPP-IV(已知亦称为CD26)是丝氨酸蛋白酶，其促进在N-终端具有脯氨酸或丙氨酸基的蛋白中的二肽裂解。DPP-IV抑制剂因此影响生物活性肽(包括肽GLP-1)的血浆水平。此类化合物可用于预防或治疗与DPP-IV活性提高相关或可通过降低DPP-IV活性来预防或缓解的疾病或病症，尤其I型或II型糖尿病、前驱糖尿病或低葡萄糖耐受性。

WO 2004/018468描述具有有价值药理性质的DPP-IV抑制剂。其中所公开抑制剂的一个实例为1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤。

发明描述

在本发明的范畴内，已发现1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤可具有各种多晶型晶体变体，且在WO 2004/018468中所制备的该化合物在环境温度下是以两种互变性多晶型的混合物存在。该两种多晶型彼此转换的温度为25±15℃(参看附图1及附图2)。

可通过加热该混合物至大于40℃的温度获得的纯的高温形态(多晶型A)在206±3℃熔化。在X射线粉末图(参看附图3)中，此形态显示以下d值处的特征性衍射：与(亦参看表1及表2)。

可通过以下步骤制备无水多晶型A：

(a)在无水乙醇中回流1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，且任选地过滤该混合物，

(b)将该热溶液或该热滤液冷却，直至开始结晶，

(c)使用溶剂例如叔丁基甲基醚将其稀释，

(d)对该溶剂混合物进行吸滤，及

(e)在45℃下真空干燥该多晶型A。

低温形态(多晶型B)是通过冷却至小于10℃的温度而获得。在X射线粉末图(参看附图4)中，该形态显示以下d值处的特征性衍射：及(亦参看表3及表4)。

可通过以下步骤制备无水多晶型B：

(a)在无水乙醇中溶解1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤且使其回流，且任选地过滤该混合物，

(b)将该热溶液或热滤液冷却至低于10℃的温度以进行结晶，

(c)使用溶剂例如叔丁基甲基醚将其稀释，

(d)对该溶剂混合物进行吸滤，及

(e)在低于10℃的温度下真空干燥该多晶型。

在X射线粉末图(参看附图5)中，另一多晶型(多晶型C)显示以下d值处的特征性衍射：及(亦参看表5)。

如下获得多晶型C：

(a)在甲醇中溶解1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤且使其回流，且任选地在活性炭的存在下过滤，

(b)将该甲醇溶液冷却至40-60℃的温度，

(c)添加溶剂例如叔丁基甲基醚或二异丙醚，

(d)首先将所得悬浮液缓慢冷却至15-25℃，且然后冷却至0-5℃，

(e)对所形成的晶体进行吸滤，且使用叔丁基甲基醚或二异丙醚再次洗涤之，及

(f)在真空干燥器中在70℃的温度下干燥如此获得的晶体。

另一多晶型(多晶型D)在150±3℃熔化。若将多晶型C加热至30-100℃的温度或在此温度下干燥，则获得多晶型D。

最后，亦存在多晶型E，其在175±3℃熔化。若将多晶型D熔化，则形成无水多晶型E。进一步加热后，多晶型E自熔融物中结晶出。