[发明专利]一种聚乙二醇修饰的铁离子螯合剂

说明书

本发明公开了一种聚乙二醇修饰的铁离子螯合剂及其制备方法。该铁离子螯合剂由生物相容性好的聚乙二醇的衍生物与去铁胺组成。其制备方法是：通过羧基化聚乙二醇单甲醚或者醛基化聚乙二醇单甲醚与去铁胺进行共价结合，得到聚乙二醇修饰的去铁胺。本发明公开的铁离子螯合剂与去铁胺相比具有长效低毒的优点，将在铁离子过载相关疾病的治疗中具有潜在应用价值。

技术领域

本发明属于化学改性的缩聚物领域，具体涉及一种去铁胺接枝聚乙二醇，还涉及其作为铁离子螯合剂的应用。

背景技术

铁离子过载与许多临床疾病有关，比如地中海贫血，中风，阿茨海默、帕金森病等神经退变性疾病。

去铁胺是临床上通用的一种铁离子螯合剂，对铁离子过载相关的疾病具有治疗作用。但是其具有明显的缺陷：1、血液中的去铁胺会被体内的酶快速降解，其体内半衰期不足30分钟，导致药效不佳，需要加大用药剂量或者延长用药时间；2、具有毒性，会引起许多不良反应，如，低血压和心动过速(参见俞天骥，去铁胺——老药新毒性，国外医学：药学分册，1991.P249,)，特别是在高剂量的时候，其不良反应特别明显。为了兼顾药效和安全，目前通常的治疗方式低剂量长时间的静脉注射，以维持体内浓度以达到一定效果，但是该种治疗方法十分不便，患者依从性差。

因此，急需对去铁铵进行改进，提高其半衰期，降低其毒性。

发明内容

本专利的目的在于提供一种具有长效低毒的聚乙二醇衍生物修饰的去铁胺螯合剂。

本发明公开了一种铁离子螯合剂，它是由聚乙二醇衍生物和去铁胺通过酰胺键共价连接得到。

进一步地，本发明的铁离子螯合剂具有下述式(Ⅰ)所示的结构：

R_n-DFO

(I)

其中，R_n表示聚乙二醇衍生物主链，DFO表示去铁胺基，DFO结构如下：

进一步地，所述聚乙二醇衍生物为羧基化的聚乙二醇单甲醚或醛基化的聚乙二醇单甲醚。

进一步地，所述聚乙二醇衍生物主链的分子量为2kDa～20kD。

本发明化合物制备方法为如下两种制备方法之一：

(1)将羧基化的聚乙二醇单甲醚溶于溶剂中，按比例加入去铁胺、二环己基碳二亚胺(DCC)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)，调节pH值，反应结束后分离纯化即得；

(2)将醛基化的聚乙二醇单甲醚溶于溶剂中，按比例加入去铁胺和硼氢化试剂，调节pH值，反应结束后分离纯化即得。

进一步地，反应条件为避光反应24～48h，反应温度为0～25℃，反应的pH值为6.8～8.2。

进一步地，反应的pH值通过4-羟乙基哌嗪乙磺酸缓冲溶液或者通过加入三乙胺进行调节。

进一步地，所述聚乙二醇单甲醚与去铁胺的摩尔配比范围为：1:1.2～1:2。

进一步地，所述溶剂选自水、甲醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，优选为甲醇或者水。

进一步地，制备方法(1)所述聚乙二醇单甲醚：去铁胺：EDC/DCC：NHS的摩尔比为1:1.2:1.2:1.2～1:2:2:2。

进一步地，制备方法(2)所述硼氢化试剂为氰基硼氢化钠或硼氢化纳。

进一步地，制备方法(2)所述聚乙二醇单甲醚：去铁胺：硼氢化试剂的摩尔比为1:1.2:2-1:2:20。