[发明专利]一种头孢克肟及其结晶方法

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。本发明的头孢克肟结晶方法工艺简单，耗时短，不仅得到的头孢克肟粒径较大，而且除杂效果好，仅用纯化水作为反应溶剂，大大降低了工业化生产成本，无溶剂残留，提高了用药的安全性，且污染小、成本低、收率高、纯度高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种头孢克肟的结晶方法。

背景技术

头孢克肟口服有效的第三代头孢菌素，是通过抑制细菌细胞壁合成而起杀菌作用的。它抗菌谱广，抗菌作用强，有效浓度持续时间长，对链球菌、肺炎球菌、淋球菌、大肠杆菌等有良好抗菌作用，与现有口服ß－内酰胺类抗生素相比，尤其增强了抗革兰氏阴性菌的活性。具有广谱、强效、安全及药力学持性好等优点。

目前专利中，CN103980292B、CN102731529A、CN102516262A、CN102268018A等均只是针对该化合物的稳定性进行了研究，并没有关于晶体粒径的相关描述，粒径大小不同，会直接影响工业化生产和产品质量。

中国抗生素杂志2010年5月第35卷第5期公开了付德才等人发表的文献“头孢克肟的合成工艺研究”，记载了采用水为溶剂，通过酸碱调节来精制纯化头孢克肟的方法。发明人发现其制备得到的头孢克肟颗粒粒径不均一，分布广，产品稳定性差。

大部分药物而言，重结晶是最理想的分离纯化方式，通过固液分离，产品和杂质得到有效分开，从而可以获得高纯度的产品。但如果重结晶中析出的固体颗粒粒径太小，也即固体颗粒粒径太小，为了尽可能将杂质和产品分开，同时保证产品在固液分离中不会穿透过滤介质而随杂质一起被带走，就需要采用更小孔径的过滤介质和高速离心机进行离心。过滤介质孔径过小，不利于快速的将固体和液体分离，会导致产品中含有较多杂质；而离心机每提高一个阶梯的离心速度，在强大的离心力下，对设备、技术要求均有巨大挑战，成本将大幅增加。因此，小粒径颗粒的过滤、洗涤对离心机要求较高，且耗时长，损耗大，易导致制备成本的增高，不利于工业化生产要求。

发明内容

本发明针对上述不足之处而提供的一种头孢克肟的结晶方法，其具有操作简单、粒径大等优点。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种头孢克肟的结晶方法，包括以下步骤：

1）取头孢克肟和水，加入碱，调节pH值为小于9.0大于7.0，形成混合液A；

2）调节混合液A的pH值为6.0-7.0，得到混合液B；

3）将混合液B降温，析晶；

4）加酸，降低pH值，养晶；

5）加酸，降低pH值，养晶；

6）固液分离，干燥，得到成品。

本发明方法步骤1）中头孢克肟可以是头孢克肟粗品，该粗品可通过CN102268018A、CN102731529A公开的方法制得，或者其它现有技术公开的方法制得。现有方法制备的头孢克肟粗品中含量大致在95%以上，最大单杂为0.2～0.5%。

通过本发明方法将粗品直接转化成大粒径的精品，也可以是小粒径精品从而转化成大粒径精品。

步骤1）中，水温高能加速头孢克肟的溶解，在此步骤中只要能满足利于头孢克肟溶解即可，为了使后续步骤降温更方便，选用水的温度为38-45℃。综合考虑溶解性等因素，优选的，为40-42℃。

进一步的，步骤1）中，所述碱为溶于水中显碱性的物质，优选选自碳酸盐。该类碳酸盐为强碱碳酸盐，如碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾等。

进一步的，步骤1）中，调节混合液A的pH值小于8.0大于7.0。